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新冠病毒SARS-CoV-2的感染機(jī)制與呼吸治療

日期:2020-02-27

首先我們要知道，病毒是如何感染患者的。
冠狀病毒屬的病毒是具有外套膜（envelope）包裹的RNA病毒，其直徑約100-160nm，遺傳物質(zhì)在所有RNA病毒中最大。

包裹病毒粒子的脂肪膜表面有三個糖蛋白：棘突糖蛋白（S, SpikeProtein,是受體結(jié)合位點(diǎn)、溶細(xì)胞作用和主要抗原位點(diǎn)）；小包膜糖蛋白（E, EnvelopeProtein，較小，與胞膜結(jié)合的蛋白）；膜糖蛋白（M，MembraneProtein，負(fù)責(zé)營養(yǎng)物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸、新生病毒出芽釋放與病毒外包膜的形成）。少數(shù)種類還有血凝素糖蛋白（HE蛋白，Haemaglutinin－esterase）。

冠狀病毒感染的前提條件是其進(jìn)入宿主細(xì)胞。在此過程中，刺突糖蛋白（s蛋白）識別宿主細(xì)胞受體并誘導(dǎo)病毒膜和細(xì)胞膜融合。
在SARS-CoV-2感染中，與SARS-CoV（主要感染纖毛支氣管上皮細(xì)胞和II型肺細(xì)胞）感染相同，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II（ACE2）被證明是細(xì)胞受體。SARS-CoV-2可以進(jìn)入表達(dá)ACE2的細(xì)胞，但不能進(jìn)入沒有ACE2的細(xì)胞。因此，ACE2在SARS-CoV-2感染中起著至關(guān)重要的作用。
當(dāng)病毒以某種方式接觸到你具有這種受體的細(xì)胞，病毒與受體結(jié)合，感染就開始了。
首先冠狀病毒的包膜會和細(xì)胞膜融合，釋放病毒遺傳物質(zhì)——一段RNA單鏈。
這種RNA可以直接作為信使RNA，騙過細(xì)胞里的核糖體，合成RNA復(fù)制酶。
RNA復(fù)制酶會根據(jù)病毒RNA生成RNA負(fù)鏈，這條負(fù)鏈會繼續(xù)和復(fù)制酶生成更多病毒的 RAN 片段和 RNA 正鏈，這些不同 RNA 片段又會和核糖體生成更多不同的病毒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
最后，蛋白外殼和RNA會組合生成新的冠狀病毒顆粒，通過高爾基體分泌至細(xì)胞外，感染新的細(xì)胞。
每個被感染的細(xì)胞會產(chǎn)生成千上萬個新病毒顆粒，直至引起病毒血癥。

?呼吸的機(jī)制

我們先看看肺的結(jié)構(gòu)，首先是氣管，氣管分為左、右主支氣管，然后又分散為右上葉，右中葉，右下葉，左上葉和左下葉，支氣管的分支還會形成許多更小的分支。支氣管的終端分布著肺泡，它有著一個微小的葡萄狀結(jié)構(gòu)。含有氧氣的空氣會進(jìn)入其中。

我們吸入氧氣，排出二氧化碳。這個過程是怎樣的？
當(dāng)人體吸氣時(shí)，外界富含氧氣的新鮮空氣經(jīng)氣道進(jìn)入肺泡內(nèi)，氧氣透過肺泡壁進(jìn)入毛細(xì)血管內(nèi)。
通過血液中的運(yùn)行，一方面把肺部攝取的氧及時(shí)運(yùn)送到組織細(xì)胞，另一方面又把組織細(xì)胞產(chǎn)生的二氧化碳運(yùn)送到肺毛細(xì)血管，然后進(jìn)入到肺泡內(nèi)。
人體呼氣時(shí)，二氧化碳經(jīng)氣道排出體外。
這樣一吸一呼，便構(gòu)成了一次呼吸，人體正是依靠不停地呼吸運(yùn)動進(jìn)行氣體交換，滿足機(jī)體新陳代謝的需要，而使生命得以維持。

肺泡毛細(xì)血管（alveolar capillary）存在于相鄰肺泡壁間，并填滿肺泡之間的間隔，主要由單層的內(nèi)皮細(xì)胞組成，形成管壁極薄的血管。其中約一半的內(nèi)皮細(xì)胞基底膜與肺泡上皮基底膜相融合，形成肺泡毛細(xì)血管膜（ACM），具有極大的表面積和極短的擴(kuò)散距離，是血?dú)饨粨Q的重要部位。不難想象，這層膜是非常薄的，因?yàn)閺倪@里下來的氧氣必須（無阻礙地）擴(kuò)散到血液中。

新冠病毒SARS-CoV-2可能的發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)在，病毒開始侵染細(xì)胞了，被病毒侵染的細(xì)胞能包括氣管支氣管上皮、肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。
肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受到侵染后，可嚴(yán)重地?fù)p傷肺泡毛細(xì)血管膜的完整性，同時(shí)伴有炎癥性充血。
血管通透性增加，漿液和纖維蛋白原的大量滲出，滲出的纖維蛋白原凝集成纖維素，進(jìn)而與壞死的肺泡上皮碎屑共同形成透明膜。氣體交換薄膜開始失效，因?yàn)闊o處不在的炎癥，使得體液難以從胞膜處流進(jìn)組織間隙。炎癥處的毛細(xì)血管大量滲漏并且體液也開始滲入肺泡腔，腔內(nèi)開始充滿膿液；膿液這是一種阻止氧氣進(jìn)入血液的液體。所以富氧血少，而外周血多了。病人會出現(xiàn)缺氧并呼吸困難。
機(jī)體現(xiàn)在對對冠狀病毒感染有反應(yīng)了，表現(xiàn)為肺間質(zhì)內(nèi)有滲出的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，但是激活的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子和自由基卻能進(jìn)一步增加肺泡毛細(xì)血管的通透性和誘發(fā)成纖維細(xì)胞增生。
肺臟的以上改變稱為彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage, DAD），由于DAD和彌漫性肺實(shí)變致血氧飽和度下降，病人會進(jìn)入下一個階段，就是急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）和多器官功能障礙綜合癥（MODS），進(jìn)而死亡。
對于癥狀，這時(shí)候的病人已經(jīng)無能為力了，必須要依靠呼吸機(jī)維持氧的供應(yīng)代替呼吸直至病情好轉(zhuǎn)。

針對中重度患者的呼吸治療

因?yàn)橹兄囟然颊吆苋菀壮霈F(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，所以要根據(jù)病人情況采取相應(yīng)的呼吸支持治療策略。
《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中提及的呼吸支持方式包括：“(二)一般治療 3. 及時(shí)給予有效氧療措施,包括鼻導(dǎo)管、面罩給氧和經(jīng)鼻高流量氧療。(三)重型、危重型病例的治療 2.呼吸支持(1)氧療:重型患者應(yīng)當(dāng)接受鼻導(dǎo)管或面罩吸氧,并及時(shí)評估呼吸窘迫和(或)低氧血癥是否緩解。(2)高流量鼻導(dǎo)管氧療或無創(chuàng)機(jī)械通氣:當(dāng)患者接受標(biāo)準(zhǔn)氧療后呼吸窘迫和(或)低氧血癥無法緩解時(shí),可考慮使用高流量鼻導(dǎo)管氧療或無創(chuàng)通氣。若短時(shí)間(1-2小時(shí))內(nèi)病情無改善甚至惡化,應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行氣管插管和有創(chuàng)機(jī)械通氣。(3)有創(chuàng)機(jī)械通氣:釆用肺保護(hù)性通氣策略,即小潮氣量(4-8ml/kg理想體重)和低吸氣壓力(平臺壓<30cmH2O)進(jìn)行機(jī)械通氣,以減少呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷。較多患者存在人機(jī)不同步,應(yīng)當(dāng)及時(shí)使用鎮(zhèn)靜以及肌松劑。(4)挽救治療:對于嚴(yán)重ARDS患者,建議進(jìn)行肺復(fù)張。在人力資源充足的情況下,每天應(yīng)當(dāng)進(jìn)行12小時(shí)以上的俯臥位通氣。俯臥位通氣效果不佳者,如條件允許,應(yīng)當(dāng)盡快考慮體外膜肺氧合(ECMO)”
現(xiàn)就提及的呼吸支持方式做一解釋。

氧氣療法（oxygen therapy）

簡稱氧療，是治療低氧血癥的一種重要手段，正確合理的氧療可使許多因低氧血癥引起的一系列代謝障礙和生理功能紊亂得到改善或緩解。因?yàn)樾鹿诓∪酥饕憩F(xiàn)為低氧血癥，所以及時(shí)有效的氧療是治療的關(guān)鍵。
先看幾個基本概念：
氧流量：氧流量是氧氣流量的簡稱，是指單位時(shí)間內(nèi)流出的氧氣的容積，單位為升/分鐘，一般記為L/min 。
低流量吸氧是：1~2L/min ????
中流量吸氧是：2~4L/min ???
高流量吸氧是：4~6L/min ????
超高流量吸氧是：6L/min以上。
吸入氧濃度（FiO₂）:吸入氣中的氧濃度分?jǐn)?shù)，公式：FiO2=[21+4*氧流量（升/分鐘）]/100
氧療方法有普通氧療（低濃度氧療、中濃度或高濃度氧療）、機(jī)械通氣氧療、膜外氧氣療法（ECMO）等。
按照診療方案，當(dāng)病人為輕癥或中癥時(shí)，我們一般采用鼻導(dǎo)管、面罩進(jìn)行普通氧療，當(dāng)重癥、危重癥需要呼吸呼吸支持時(shí)，再采用機(jī)械通氣（呼吸機(jī)）直至挽救治療采用ECMO等治療方案。
低濃度氧療（low concentration oxygen therapy）是指FiO2不超過40%的氧療方法。一般要求FiO2不超過30%，適用于各種低氧血癥，特別是伴有CO2潴留的低氧血癥患者。
中濃度或高濃度氧療是區(qū)別于低濃度氧療的氧療方法，給氧濃度一般為兩種：40%-60%和60%以上，前者稱為中濃度，后者稱為高濃度。
中濃度或高濃度氧療適用于單純低氧血癥性呼吸衰竭。對于彌散障礙所致的低氧血癥非常有效。主要應(yīng)用于單純低氧血癥而無CO2潴留的患者，所以對于新冠病人，中高濃度氧療比較合適。
機(jī)械通氣氧療（oxygen therapy via mechanical ventilation）是指使用機(jī)械通氣進(jìn)行的氧療方法。單純機(jī)械通氣的作用主要是改善通氣和減少呼吸功，往往可間接起到糾正低氧血癥的作用；而通過提高氧濃度則可迅速、直接地緩解低氧血癥，精確調(diào)解FiO2有利于維持PaO2的恒定。
肺外氧氣療法常用裝置未體外膜式氧合器（ECMO），簡稱膜肺，即用膜式氧合器在肺外進(jìn)行氣體交換，以代替喪失氣體交換功能的肺，暫時(shí)維持生命，為其他治療手段的實(shí)施贏得時(shí)間。本療法主要用于可逆性肺部病變所致的急性嚴(yán)重低氧血癥患者。

普通氧療的工具

理想的氧療工具應(yīng)能提供比較穩(wěn)定的氧濃度，患者無不適感覺，易于接受且又不影響咳痰或進(jìn)食，不存在或很少重復(fù)呼吸。
現(xiàn)有的氧療工具包括：
鼻導(dǎo)管
為一細(xì)長、頂端和側(cè)面開孔的橡膠或塑料導(dǎo)管，插入鼻前庭。鼻導(dǎo)管價(jià)格低廉，使用簡單，不存在重復(fù)呼吸，患者樂于接受，但具有吸氧濃度不易控制，插入時(shí)易損傷鼻粘膜等缺點(diǎn)。它是目前國內(nèi)各級醫(yī)院普遍使用的給氧工具。

鼻塞

一般是用較硬而光滑的硅橡膠、有機(jī)玻璃或塑料材料制作而成的球形體，于導(dǎo)管連接。使用時(shí)緊密置于鼻前庭，比使用鼻導(dǎo)管舒適，易被患者接受，氧療效果與鼻導(dǎo)管相仿。

鼻導(dǎo)管、鼻塞吸氧時(shí)FiO2一般不會超過40%，故適用于有自主呼吸、需要FiO2較低的患者。
吸氧面罩
與鼻導(dǎo)管吸氧相比，經(jīng)面罩供氧可提供比較恒定的中等氧濃度，并能根據(jù)需要調(diào)整，可部分或全部避免重復(fù)呼吸。但由于面罩屬固定裝置，所以使用時(shí)不能咳痰與進(jìn)食，主要用于急救或需較高氧濃度的患者，或經(jīng)面罩無創(chuàng)通氣的患者。

目前常用的面罩有多種形式，如簡單吸氧面罩、可調(diào)式通氣面罩、可調(diào)式吸氧面罩、部分重復(fù)呼吸面罩、非重復(fù)呼吸面罩、霧化氧面罩等。

氧療要點(diǎn)

1. ?? 合理選擇吸氧濃度，總體上以PaO2≥60mmHg或SaO2≥90%為原則，在此基礎(chǔ)上盡量降低FiO2。2. ?? 吸入氣的濕化，常用方法是濕化瓶。3. ?? 密切觀察患者的神志、發(fā)紺程度、呼吸頻率及幅度、心率、心律等，特別重要的是進(jìn)行經(jīng)皮脈搏血氧飽和度（SpO2）和動脈血?dú)鈾z測。4. ?? 器械的消毒，所有吸氧裝置包括鼻導(dǎo)管或鼻塞、面罩、水封瓶等在使用前必須嚴(yán)格消毒、定時(shí)更換，防止交叉感染。

機(jī)械通氣（呼吸機(jī)）時(shí)的氧療

與普通氧療有較多的不同，因?yàn)闄C(jī)械通氣可通過改善肺泡通氣量、改善換氣、降低氧耗量等糾正低氧血癥。機(jī)械通氣的供氧多可精確調(diào)節(jié)，而氧療本身的一些不良反應(yīng)也可通過機(jī)械通氣改善。所以在新冠肺炎重度患者一般需采用機(jī)械通氣。
呼吸機(jī)和被通氣者的連接主要分為胸腔加壓和呼吸道直接加壓兩種基本類型。前者稱為負(fù)壓通氣（NPV）后者稱為正壓通氣（PPV），NPV是利用負(fù)壓通氣裝置圍繞患者的胸腹部，通過間歇負(fù)壓周期性擴(kuò)張胸廓而產(chǎn)生吸氣，然后通過肺彈性回縮產(chǎn)生呼氣。PPV時(shí)指用呼吸機(jī)提供高于大氣壓的通氣壓力進(jìn)行機(jī)械通氣，主要包括經(jīng)面（鼻）罩無創(chuàng)正壓通氣和經(jīng)過人工氣道機(jī)械通氣。NPV由于設(shè)備性能和功能的限制，效果較差，現(xiàn)在臨床主要應(yīng)用PPV方式。
人工氣道將導(dǎo)管安放在手術(shù)切開后的氣管或經(jīng)上呼吸道插入氣管所建立的氣體通道。主要有氣管插管和氣管切開兩種基本方式。適合普通氧療無效，無創(chuàng)通氣無效或不適合無創(chuàng)通氣的患者。

經(jīng)過前面一些概念性的解釋，現(xiàn)在回到新冠肺炎的治療，其實(shí)新冠肺炎與之前的SARS是由諸多類似的，許多治療方法也可借鑒。如前所述，重癥病人往往會出現(xiàn)ARDS，ARDS的主要病理學(xué)特點(diǎn)為高通透性肺水腫、肺泡塌陷和肺實(shí)變，主要病理生理學(xué)特點(diǎn)為嚴(yán)重動靜脈血分流。
假設(shè)患者現(xiàn)在出現(xiàn)ARDS，并插上了呼吸機(jī)，我們會為病人插管，呼吸機(jī)工作后我們會盡力確保病人們的呼吸順暢，但是，現(xiàn)在問題是，病人本身肺泡塌陷，它們不斷被打開和關(guān)閉會引起很大的剪切應(yīng)力。當(dāng)然，最根本的問題是這里的炎癥反應(yīng)和水腫，正是它引發(fā)了血管膜變厚導(dǎo)致氧氣無法進(jìn)入，因此我們給病人供應(yīng)較高的潮氣量，實(shí)際上反而使得炎癥變得更加嚴(yán)重。
所以有研究應(yīng)用較低的潮氣量為患者通氣，雖然無法排出足量的二氧化碳，但只要炎癥不再惡化，這個代價(jià)可以暫且不顧，這被稱為低潮氣量策略，早在2000年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（醫(yī)學(xué)類頂級期刊）上已經(jīng)有此類研究。

通過這個方法，當(dāng)時(shí)的死亡率從40％降低到31％左右，差別還是比較大的，而這其中的差異只是給予病人低潮氣量的供應(yīng)。
但是這種方法會造成病人的呼吸并不舒暢，因?yàn)槎趸己康脑龆啵∪撕粑贝?，可能形成人機(jī)對抗（病人自主呼吸與呼吸機(jī)不同步/不協(xié)調(diào)），在這種情況下，ARDS 的高通氣狀態(tài)導(dǎo)致的人機(jī)對抗也只能隨著肺損傷的減輕而逐漸緩解，在病情明顯好轉(zhuǎn)前只能借助鎮(zhèn)靜劑、肌松劑的作用，抑制過強(qiáng)的自主呼吸，改善人機(jī)配合，促進(jìn)疾病恢復(fù)，減少機(jī)械通氣的負(fù)效應(yīng)。否則人機(jī)對抗將導(dǎo)致原有病理改變加重和出現(xiàn)新的病變，后者又進(jìn)一步加重人機(jī)對抗，形成惡性循環(huán)。

，

另外還有體位療法，早在1976年P(guān)iehl等首次報(bào)道了俯臥位通氣在呼吸衰竭患者中的療效。此后不斷有動物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察方面的報(bào)道。總體結(jié)果顯示，在50%-70%的ARDS患者中，俯臥位通氣可以明顯地改善氧合。比較有代表性的一個研究發(fā)現(xiàn)每天進(jìn)行大約17~18個小時(shí)的操作，發(fā)現(xiàn)死亡率可以從33％降低到16％。

最后，如果上述效果不佳，應(yīng)考慮體外膜肺氧合(ECMO)，關(guān)于ECMO，在此不再贅述。隨著針對輕、重癥患者施展療效的治療藥物和療法的逐步深入研究，越來越多的有效臨床方案變得清晰而豐富，降低死亡率、提高治愈率正在從統(tǒng)計(jì)數(shù)字中給出清晰的印記。希望在不久的將來，我們完全能夠戰(zhàn)勝疫情。

參考文獻(xiàn)：1.????Jie Cui. et al. Origin and evolution of pathogenic coronaviiruses. Nature reviews. 2020.2.????朱蕾. 機(jī)械通氣. 第4版. 上海科學(xué)技術(shù)出版社.20173.????Roy G. Brower et al. Ventilation with Lower Tidal Volumes as Compared with Traditional Tidal Volumes for Acute Lung Injury and the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2000.4.????Laurent Papazian. et al. Neuromuscular Blockers in Early Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2010.5.????Claude Guérin. et al. Prone Positioning in Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2013.

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