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《自然》子刊深度綜述：如何開發(fā)抗衰老藥

日期:2020-06-03
衰老是人類無法回避的旅程，很久以來，人們就試圖改變衰老的過程。事實上，衰老的過程也確實能夠被改變，通過對不同生物系統(tǒng)和信號通路的干預(yù)，科學(xué)家們已經(jīng)在多種動物模型中改變衰老的進程，延緩與衰老相關(guān)的機體功能減弱，推遲癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的發(fā)生。近日，Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的一篇綜述，對針對延緩衰老的藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域進行了深度盤點，并且列出了最具希望的研究性抗衰老療法。今天，藥明康德內(nèi)容團隊將與讀者分享這篇綜述的精彩內(nèi)容。


衰老——世界面臨的重大風(fēng)險


由于人類壽命的延長和生育率的下降，世界人口的年齡構(gòu)成正在發(fā)生顯著的變化。文中的統(tǒng)計表示，按照目前的趨勢，5年之內(nèi)，世界上超過65歲的人口將超過小于5歲的人口。很多國家將面對大量老年人的出現(xiàn)。
而且，人們能夠健康生活的壽命（healthspan）并沒有隨著預(yù)期壽命的增長而同步增長。衰老是癌癥、心血管疾病、癡呆癥等疾病最主要的風(fēng)險因子。老年人口的增多將成為世界的經(jīng)濟增長和可持續(xù)性發(fā)展的威脅。

▲世界人口的年齡分布（圖片來源：參考資料[1]）


雖然生物醫(yī)藥行業(yè)在治療與衰老相關(guān)的慢性疾病方面投入了大量的時間和資源，然而很多疾?。ɡ缟窠?jīng)退行性疾?。┑闹委煼椒ㄈ匀环浅Ｓ邢?。與此同時，在動物模型中的實驗表明，某些干預(yù)手段不但可能延長壽命，更重要的是能夠同時提高健康生活的壽命。如果在人類中能夠取得同樣的效果，將可能提高老年人的生活質(zhì)量，減少年齡相關(guān)性疾病的發(fā)生，顯著減少醫(yī)療健康費用。

對抗衰老的生理機制



通常，預(yù)防衰老的建議包括鍛煉、飲食、以及生活習(xí)慣的改變。然而很顯然的是，這些措施并不足以預(yù)防老年人中出現(xiàn)的疾病。因此，現(xiàn)在更多的研究聚焦于衰老過程背后的生理機制。這些機制包括DNA的損傷、包裝和表達(dá)，細(xì)胞衰老，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（proteostasis）的失控，線粒體功能失常，對營養(yǎng)物質(zhì)的感知，細(xì)胞之間的信息交流，以及干細(xì)胞功能的改變。這些衰老的標(biāo)志性特征之間相互作用，最終導(dǎo)致與年齡相關(guān)的身體機能衰退。
目前，預(yù)防衰老最具前景的機制包括輕度降低營養(yǎng)感知網(wǎng)絡(luò)的活性，特別是mTORC1信號通路，清除衰老細(xì)胞，使用身體中的天然代謝物煥發(fā)干細(xì)胞的活力，以及轉(zhuǎn)移微生物組。這些干預(yù)手段可能通過誘發(fā)自噬作用，降低與年齡相關(guān)的炎癥等機制產(chǎn)生作用。目前已經(jīng)有數(shù)十家生物技術(shù)公司在探索靶向這些衰老標(biāo)志性特征的方法。其中一個重要手段是開發(fā)人工合成或者天然小分子化合物來抑制這些標(biāo)志性特征。

具有前景的抗衰老策略

目前已經(jīng)有幾百種潛在抗衰老手段的研發(fā)獲得發(fā)布，這一綜述的作者對這些潛在手段進行了分析，羅列出開發(fā)進度最快、最接近臨床檢測、或者具有獨特機制的幾項抗衰老手段。作者選出這些抗衰老手段的主要標(biāo)準(zhǔn)包括：

  • 在動物模型中延長動物壽命。

  • 緩解衰老的人類生物標(biāo)志物。

  • 在治療劑量時表現(xiàn)出的副作用很少。

  • 在不同種類的哺乳動物中的實驗結(jié)果得到重復(fù)。

  • 具有可接受的毒性。


其它納入標(biāo)準(zhǔn)包括：有證據(jù)表明能夠靶向衰老信號通路，提高對壓力的抗性，和對多種與年齡相關(guān)的疾病起到防護作用。


根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，作者們篩選出的抗衰老手段包括：
雷帕霉素和mTOR抑制劑
雷帕霉素（rapamycin）和mTOR復(fù)合體在抗衰老領(lǐng)域可以說是鼎鼎大名的存在。雷帕霉素在上世紀(jì)60年代在復(fù)活節(jié)島上的細(xì)菌中被發(fā)現(xiàn)。而它抑制的mTORC1是調(diào)節(jié)細(xì)胞和生物生理學(xué)的中心調(diào)節(jié)因子，整合生長因子、營養(yǎng)、壓力和其它因素，對多種靶點進行磷酸化，并且調(diào)整細(xì)胞生長、自噬作用、蛋白合成和降解等生理過程。
通過遺傳和藥理學(xué)手段抑制mTORC1活性在酵母、線蟲、果蠅和小鼠模型中都能夠延長動物的壽命。而且在小鼠中的實驗發(fā)現(xiàn)，在20個月的小鼠中開始使用雷帕霉素也能夠起到延壽的效果。要知道20個月的小鼠跟65歲的人類衰老過程相當(dāng)。
雷帕霉素不但能夠延長動物壽命，而且能夠延長它們健康生活的壽命。它不但能夠抑制癌細(xì)胞的生長，而且延緩認(rèn)知下降、心血管功能失常、牙周炎等多種生理過程。

▲雷帕霉素分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Vaccinationist / Public domain）


然而雷帕霉素的臨床應(yīng)用卻受到其毒副作用的限制，包括可能導(dǎo)致高血糖癥、高脂血癥、腎臟毒性、傷口愈合受損，降低血小板數(shù)量和免疫抑制。目前的研究顯示，降低雷帕霉素和其類似物的用藥劑量，可能在減少毒副作用的同時，維持一定的抗衰老作用。例如，免疫衰老（immunosenescence）是老年人中的一個重要問題，這會導(dǎo)致感染的增加，疫苗的效果不明顯。這一現(xiàn)象的部分原因是造血干細(xì)胞生成的淋巴細(xì)胞數(shù)目減少。在一項臨床試驗中，名為RAD001的mTOR抑制劑的治療，能夠提高志愿者接受流感疫苗接種之后生成的抗體滴度。
目前，靶向mTORC1信號通路積累了最多的臨床前和臨床期證據(jù)，證明它在延緩衰老方面的作用。未來，降低mTORC1抑制劑風(fēng)險的策略可能包括改進目前雷帕霉素類似物的給藥方案，開發(fā)具有更好特異性的mTORC1抑制劑，以及進行更多人體試驗。
靶向衰老細(xì)胞
衰老細(xì)胞是人體中細(xì)胞周期停滯的細(xì)胞。這些細(xì)胞不能夠繼續(xù)分裂，但是也無法死亡，同時還會分泌一系列促炎性因子。這些促炎性因子可能募集炎癥細(xì)胞，重新改造細(xì)胞外環(huán)境，誘發(fā)異常細(xì)胞死亡，纖維化，以及抑制干細(xì)胞功能。衰老細(xì)胞與骨質(zhì)疏松、粥樣硬化、肝脂肪變性、肺纖維化、骨質(zhì)關(guān)節(jié)炎的病理發(fā)生相關(guān)。
研究顯示，雖然衰老細(xì)胞能夠通過自分泌和旁分泌作用影響周邊細(xì)胞，但是即使在年老的組織中，衰老細(xì)胞本身的數(shù)目并不算多。有研究表明，它們最多占細(xì)胞總數(shù)的15%。這意味著如果使用手段清除這些細(xì)胞，即使只清除少量的細(xì)胞也有可能產(chǎn)生益處。
靶向衰老細(xì)胞的方法主要分為兩類：一類為衰老細(xì)胞裂解劑（senolytics），它們的作用是清除衰老細(xì)胞。另一類方法則試圖對抗衰老細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子的作用。
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目前，某些衰老細(xì)胞裂解劑已經(jīng)進入臨床試驗，例如Unity Biotechnology公司開發(fā)的UBX0101在2期臨床試驗中用于治療骨質(zhì)關(guān)節(jié)炎患者。這是一款p53/MDM2抑制劑。而dasatinib和quercetin在臨床試驗中被用于治療特發(fā)性肺纖維化患者。
總體來看，靶向衰老細(xì)胞具有廣闊的前景，然而仍然需要回答一些重要問題。例如，目前大多數(shù)衰老細(xì)胞裂解劑也會影響非衰老細(xì)胞，這些影響需要得到準(zhǔn)確的評估。精準(zhǔn)靶向衰老細(xì)胞可能避免潛在的不良作用。
二甲雙胍
二甲雙胍是治療2型糖尿病的常見藥物。在線蟲模型中的臨床前研究表明，二甲雙胍能夠?qū)游飰勖娱L36%。不過在果蠅模型中，它沒有提高動物壽命。在小鼠模型中，二甲雙胍對長壽小鼠的作用并不明顯，但在容易患上癌癥的短壽小鼠產(chǎn)生延壽作用。
從機理上看，二甲雙胍與幾個已知長壽信號通路產(chǎn)生相互作用。它的作用與控制飲食類似，可以提高胰島素敏感度。

▲二甲雙胍分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Fvasconcellos / public domain）


回顧性流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍和癌癥患病率、心血管疾病發(fā)病和死亡率，以及總死亡率的下降相關(guān)。然而這些研究的方法是比較服用二甲雙胍的2型糖尿病患者和其它糖尿病患者的表現(xiàn)，因此二甲雙胍的作用可能源于對糖尿病的控制，而不是對衰老的影響。
目前，一項名為“使用二甲雙胍靶向衰老”（Targeting Ageing with Metaformin, TAME）的研究計劃在3000名非糖尿病患者（65-79歲）中研究二甲雙胍的抗衰老作用。這一研究將為二甲雙胍在抗衰老方面的開發(fā)提供寶貴的信息。
阿卡波糖
代謝功能失常是衰老過程中常見的現(xiàn)象。2型糖尿病是導(dǎo)致其它老年疾病的主要風(fēng)險因子之一。因此，在變老過程中維持血糖控制能夠提供多種健康益處。阿卡波糖是一種細(xì)菌產(chǎn)物，它能夠抑制小腸中α-葡萄糖苷酶的活性，從而減緩淀粉或雙糖分解為葡萄糖的速度。在臨床實踐上它被用于預(yù)防餐后高血糖、減肥和改善血糖控制。
在一項大型小鼠模型衰老研究中，阿卡波糖能夠?qū)⑿坌孕∈蟮闹形粔勖娱L22%，但是對雌性小鼠的壽命延長只有5%。除了模擬飲食限制的效果以外，阿卡波糖可能還通過其它機制延長動物壽命。因為飲食限制會導(dǎo)致血液循環(huán)中的FGF21水平下降和動物活動水平提高，然而阿卡波糖對動物這些指標(biāo)的影響相反。
亞精胺
亞精胺（spermidine）是一種天然存在的多胺，它在基因表達(dá)、細(xì)胞凋亡和自噬過程中起到關(guān)鍵性作用，對細(xì)胞生長和增殖至關(guān)重要。在動物模型和某些人類組織中隨著衰老的發(fā)生，亞精胺水平下降。亞精胺在酵母、線蟲、果蠅和小鼠模型中都能夠延長動物壽命，在細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境中能夠提高人類免疫細(xì)胞的生存。
亞精胺可能通過多種作用機制發(fā)揮抗衰老的作用。其中包括提高自噬功能，降低胰島素/IGF信號，以及提高免疫力等等。自噬作用的提高與多種抗衰老藥物相關(guān)，進一步探索它的下游機制，以及發(fā)現(xiàn)誘發(fā)自噬作用的最佳手段，對開發(fā)抗衰老藥物非常重要。

▲亞精胺分子結(jié)構(gòu)模型（圖片來源：Public domain）


NAD+增強劑
NAD+是一種催化細(xì)胞代謝功能的輔酶。在哺乳動物中它的水平隨著衰老而降低。在小鼠模型中，補充NAD+水平的策略延長了動物健康生活的壽命，然而，由于這一小分子具有太多的細(xì)胞功能，很難確定動物表型與特定生化反應(yīng)之間的聯(lián)系。
NAD+不會被細(xì)胞吸收，因此無法直接補充。利用NAD+的合成通路，可以通過補充NAD+的前體來提高它的水平。最常被檢測的兩種前體為煙酰胺核糖（NR ）和煙酰胺單核苷酸（NMN）。這兩種化合物在多種年齡相關(guān)疾病的動物模型中起到保護作用。
由于NR和NMN都是天然產(chǎn)物，它們在人體中的檢測已經(jīng)開始。目前對NMN的臨床試驗仍在進行中，對NR的幾項臨床試驗雖然結(jié)束，但是樣本數(shù)目都比較小。目前的臨床結(jié)果顯示NR能夠被身體吸收，并且提高NAD+水平，也具有良好的安全性。但是它們在動物模型中提供的益處能否在人體中重復(fù)仍然需要進一步確認(rèn)。

結(jié)語

在經(jīng)過對衰老過程的漫長研究之后，多款候選小分子化合物已經(jīng)涌現(xiàn)，它們可能延緩衰老的發(fā)生，預(yù)防疾病的發(fā)生和進展。輕微抑制營養(yǎng)感知網(wǎng)絡(luò)（尤其是mTORC1），以及靶向衰老細(xì)胞，是前景看好的兩種抗衰老策略。如何最有效地靶向這些靶點是藥物開發(fā)面對的主要挑戰(zhàn)之一，局部用藥（例如治療膝關(guān)節(jié)炎）可能比全身用藥更具有安全性。
雖然抗衰老藥物的開發(fā)還面對著包括監(jiān)管、臨床試驗設(shè)計等多種挑戰(zhàn)，但是文章作者表示，這一策略代表著將醫(yī)療策略從治療“病人”轉(zhuǎn)為更廣泛的預(yù)防。這一重大進步有望給醫(yī)藥領(lǐng)域帶來變革，最大化地改善生活質(zhì)量，并且減少年齡相關(guān)慢性病的花費。

參考資料：

[1] Partridge et al., (2020). The quest to slow ageing through drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery, //doi.org/10.1038/s41573-020-0067-7.


注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
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