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打破自然規(guī)律！Nature揭示：僅需8個轉(zhuǎn)錄因子，干細胞“變身”可受精“卵母細胞”

日期:2020-12-21

打破自然規(guī)律！Nature揭示：僅需8個轉(zhuǎn)錄因子，干細胞“變身”可受精“卵母細胞”

讓不可能變?yōu)榭赡埽瑩羝埔粋€個“天命”，似乎是科學家們一直以來樂此不疲、致力追求的目標。

40多年前，世界首例試管嬰兒的誕生打破了人類自然孕育生命的歷史，為不孕不育患者帶來了生育的希望。這之后，輔助生殖技術(shù)持續(xù)發(fā)展，成為越來越多人延續(xù)后代和提高生育文明的重要手段。然而，這種技術(shù)需要參與者提供健康的精子、卵子，如何精益求精、為不孕不育患者帶來更好的解決方案成為科學家們努力的方向。
當?shù)貢r間12月16日，《Nature》發(fā)布了一篇題為“Reconstitution of the oocyte transcriptional network with transcription factors”的報告，為不孕不育患者打破難以生育的“魔咒”帶來了全新的希望。
日本九州大學的研究人員通過分析小鼠卵母細胞的發(fā)育，揭開了調(diào)控卵母細胞生長的基因網(wǎng)絡(luò)的神秘一角，確定了8個足以觸發(fā)卵母細胞生長的轉(zhuǎn)錄因子。這些轉(zhuǎn)錄因子可直接將多能干細胞轉(zhuǎn)化為卵母細胞樣細胞，并且轉(zhuǎn)化后的細胞能夠像卵母細胞一樣受精和分裂。

//doi.org/10.1038/s41586-020-3027-9

卵母細胞是女性體內(nèi)特有的生殖細胞，它的成熟是孕育生命過程的第一步。這種特殊的生殖細胞的細胞質(zhì)內(nèi)含有多種混合物質(zhì)，能夠產(chǎn)生200多種人類發(fā)育所必須的高分化細胞。
為了了解影響卵母細胞生長的因素，研究人員建立了一個培養(yǎng)系統(tǒng)，利用胚胎干細胞（ES）再現(xiàn)了雌性小鼠生殖細胞的分化，并通過RNA測序（RNA-seq）分析繪制了雌性生殖細胞的發(fā)育軌跡，發(fā)現(xiàn)有27個轉(zhuǎn)錄因子可能與卵母發(fā)育過程相關(guān)。
其中，僅Lhx8、Sohlh1、Nobox、Tbpl2、Stat3、DYNL1、Sub1以及Figla這8個轉(zhuǎn)錄因子是關(guān)鍵因子并且相互影響。其中，Lhx8、Sohlh1、Nobox、Tbpl2形成了一個核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，而Stat3、DYNL1、Sub1、Figla則緊密相連。

8個轉(zhuǎn)錄因子是影響卵母細胞生長的關(guān)鍵因素

于是，研究人員進一步分析了這8個轉(zhuǎn)錄因子是否能夠誘導小鼠多能干細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槁涯讣毎?。結(jié)果令人驚訝，這些轉(zhuǎn)錄因子促成了類卵細胞的產(chǎn)生。研究人員將這些細胞命名為“直接誘導的卵母細胞樣細胞”（directly induced oocyte-like cells，DIOLs），盡管這些細胞沒有進行減數(shù)分裂，但是卻能夠受精，并能分裂到胚胎發(fā)育的8細胞階段，在這之后發(fā)育就會受到影響。

DIOLs能夠受精并發(fā)育至8細胞階段

九州大學醫(yī)學部教授Katsuhiko Hayashi說：“來自卵母細胞的細胞質(zhì)是生殖生物學和醫(yī)學中的寶貴資源。我們的研究提供了一種無需侵入人體便能得到大量卵細胞的新穎手段，干細胞可以直接轉(zhuǎn)換為卵母細胞樣的細胞，而無需遵循自然發(fā)生的相同步驟順序。盡管這一技術(shù)應用在人類身上尚且為時過早，但是小鼠實驗已經(jīng)讓我們看到了苗頭?！?/span>
事實上，步入21世紀以來，科學家們已經(jīng)在輔助生殖領(lǐng)域取得了一系列重大突破。早在2003年，Hans R. Scholer在《Science》發(fā)表了一項開創(chuàng)性的研究報告，提出小鼠胚胎干細胞（ESC）可體外經(jīng)誘導分化產(chǎn)生卵子樣細胞，在學術(shù)界引起了一陣轟動。