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早期結(jié)直腸癌和癌前病變實(shí)驗(yàn)診斷技術(shù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

日期:2021-11-09

《早期結(jié)直腸癌和癌前病變實(shí)驗(yàn)診斷技術(shù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》（下簡(jiǎn)稱(chēng)《共識(shí)》）由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院檢驗(yàn)科蔡貞教授正式發(fā)布，簡(jiǎn)明扼要的概括了發(fā)起專(zhuān)家共識(shí)的背景、形成過(guò)程、推薦技術(shù)及貢獻(xiàn)的專(zhuān)家。
摘要
近年來(lái)我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年上升，且出現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。結(jié)直腸癌是為數(shù)不多的采用適當(dāng)篩查方法可以發(fā)現(xiàn)癌前病變或早期腫瘤，從而通過(guò)適宜臨床干預(yù)降低發(fā)病率和病死率的惡性疾病。腸鏡為公認(rèn)的篩查金標(biāo)準(zhǔn)，但我國(guó)人口眾多，醫(yī)療資源分布不均，無(wú)法成為大規(guī)模篩查手段。本文主要介紹了常用及近年來(lái)新的無(wú)創(chuàng)實(shí)驗(yàn)診斷技術(shù)，介紹了各項(xiàng)技術(shù)在結(jié)直腸癌早診和癌前病變篩查方面的優(yōu)缺點(diǎn)，旨在為個(gè)人、醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及政府相關(guān)部門(mén)選擇檢查方法和制定篩查策略提供參考。
圖片
腸鏡檢查無(wú)疑是結(jié)直腸癌早篩、早診的金標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)腸鏡可以觀察到腸壁黏膜的結(jié)構(gòu)改變，并可直接鏡下鉗取組織進(jìn)行病理確診。但該方法具有侵入性，患者依從性差；而且腸鏡檢查需要患者提前進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，若受檢者腸道準(zhǔn)備不充分或病變部位處于腸鏡視野死角處，容易造成漏檢。另外，還有腸道穿孔、感染等風(fēng)險(xiǎn)，篩查過(guò)程中鎮(zhèn)靜劑的副作用等也不適用于一些有心肺疾患及老年患者。來(lái)自2012—2015年城市癌癥早診早治項(xiàng)目CRC篩查數(shù)據(jù)顯示，在全國(guó)16個(gè)省份的182 927名風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為CRC高風(fēng)險(xiǎn)的篩查對(duì)象中，也僅有25 593名接受了結(jié)腸鏡篩查，參與率僅為14.0% 。
更重要的是，我國(guó)現(xiàn)有的結(jié)直腸鏡硬件設(shè)施及專(zhuān)科醫(yī)生資源短缺，無(wú)法滿(mǎn)足近2億人的大規(guī)模篩查需求。因此，在我國(guó)結(jié)直腸鏡和病理檢查更適合作為一種確診工具。
今天，小編根據(jù)《早期結(jié)直腸癌和癌前病變實(shí)驗(yàn)診斷技術(shù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》來(lái)盤(pán)一盤(pán)適合結(jié)直腸癌篩查的新技術(shù)。

糞便隱血檢測(cè)

糞便中出現(xiàn)潛血是結(jié)直腸癌的征兆之一，在消化道惡性腫瘤患者中，早期約20%患者可出現(xiàn)潛血試驗(yàn)陽(yáng)性，晚期患者的潛血陽(yáng)性率可達(dá)到90%以上。臨床常用的糞便隱血試驗(yàn)按照方法主要有化學(xué)法和免疫法。
01、化學(xué)法糞便隱血試驗(yàn)
化學(xué)法糞便隱血試驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)糞便中的亞鐵血紅素來(lái)確定消化系統(tǒng)有無(wú)出血。根據(jù)試劑底物色原的不同，化學(xué)法糞便隱血試驗(yàn)分為還原酚酞法、聯(lián)苯胺法、鄰甲苯胺法、無(wú)色孔雀綠法、愈創(chuàng)木酯法、匹拉米洞法等。其中愈創(chuàng)木酯法（gFOBT）為比較常用的檢測(cè)方法，被很多腸癌篩查指南所推薦。據(jù)綜述文獻(xiàn)報(bào)道，gFOBT對(duì)結(jié)直腸癌的檢測(cè)敏感度和特異度可分別達(dá)到12.9%~79.4%和86.7%~97.7% 。
化學(xué)法檢測(cè)會(huì)受日常飲食中許多因素的影響（如紅肉、維生素C等），容易出現(xiàn)假陰性和假陽(yáng)性結(jié)果?；颊邫z測(cè)前3 d內(nèi)需禁食動(dòng)物血、內(nèi)臟及含葉綠素食物、及維生素C、鐵劑、中藥等藥品，且一般需要進(jìn)行連續(xù)3次獨(dú)立的檢測(cè)以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果，這也導(dǎo)致了受檢者依從性較低。此外，取樣后要求及時(shí)送檢檢測(cè)（2 h內(nèi)），如標(biāo)本久置后可能會(huì)因pH變化或消化酶作用等影響檢測(cè)結(jié)果。
02、免疫法糞便隱血試驗(yàn)（FIT）
FIT利用單克隆或多克隆抗體針對(duì)糞便中人血紅蛋白抗原等血液成分檢測(cè)腸道的出血情況，該技術(shù)可檢測(cè)出糞便中較低濃度的球蛋白，不受飲食、藥物和糞便中其他成分的干擾。
目前免疫法大便隱血檢測(cè)主要有兩類(lèi)：一是定性FIT，多采用免疫層析技術(shù)為基礎(chǔ)的膠體金試紙法；另ー種是定量FIT，使用以免疫乳膠凝集反應(yīng)和免疫比濁法檢測(cè)為基礎(chǔ)的自動(dòng)定量檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)。定性FIT的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)需特殊儀器，甚至可作為便攜式設(shè)備使用；定量FIT可提供每單位糞便中血紅蛋白的濃度來(lái)量化消化道出血的程度，能夠區(qū)別正常生理消化道出血和腫瘤相關(guān)出血以及出血的嚴(yán)重程度，所以理論上定量FIT檢測(cè)可以協(xié)助醫(yī)生作出更準(zhǔn)確的判斷。
03、糞便轉(zhuǎn)鐵蛋白試驗(yàn)（Tf）
健康狀態(tài)下，消化道幾乎不存在轉(zhuǎn)鐵蛋白；但當(dāng)消化道有出血時(shí)，糞便中出現(xiàn)大量的轉(zhuǎn)鐵蛋白。臨床上常和FIT聯(lián)合實(shí)驗(yàn)，作為診斷消化道出血的診斷指標(biāo)。研究表明，糞便隱血試驗(yàn)和 Tf 聯(lián)合檢測(cè)大腸癌、癌前病變和大腸息肉陽(yáng)性率分別為100%、2.5% 和90% 。但需注意的是轉(zhuǎn)鐵蛋白為負(fù)向急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在急性時(shí)相反應(yīng)中往往降低。因此在炎癥、創(chuàng)傷、感染等各種以炎性反應(yīng)為主的疾病中，轉(zhuǎn)鐵蛋白含量下降可能會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)鐵蛋白試驗(yàn)檢測(cè)出現(xiàn)假陰性。
共識(shí)1：
糞便隱血試驗(yàn)可通過(guò)識(shí)別癌性病變降低結(jié)直腸癌病死率，但在減少結(jié)直腸癌發(fā)病率方面作用有限。如糞便隱血試驗(yàn)持續(xù)陽(yáng)性，應(yīng)該高度懷疑結(jié)腸腫瘤可能，并進(jìn)一步行腸鏡檢查，以明確病變性質(zhì)。
糞便隱血試驗(yàn)成本低廉，適合大規(guī)模人群結(jié)直腸腸癌篩查，尤其對(duì)于醫(yī)療資源不均衡、人口眾多的中國(guó)，該方法仍然是結(jié)直腸癌大規(guī)模篩查最好的選擇。

糞便核酸檢測(cè)

01、糞便DNA檢測(cè)
糞便DNA檢測(cè)主要測(cè)定腸道脫落細(xì)胞中某些特定DNA位點(diǎn)突變和表觀遺傳生物標(biāo)志物的異常改變，具有無(wú)創(chuàng)、便捷、精準(zhǔn)等優(yōu)點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)外均已有成熟產(chǎn)品上市。2016年美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組更新的結(jié)直腸癌篩查指南中，首次將其納入新版結(jié)直腸癌篩查中，之后被國(guó)際各大結(jié)直腸癌篩查指南均引入其作為篩查指標(biāo)，推薦1~3年篩查1次。
對(duì)于結(jié)直腸癌，研究者發(fā)現(xiàn)有些基因在腸道腺瘤階段就發(fā)生甲基化水平的改變，SDC2基因就是其中之一。SDC2基因編碼跨膜（Ⅰ型）硫酸肝素蛋白聚糖，參與細(xì)胞增殖、血管形成和細(xì)胞遷移等，在結(jié)腸間充質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤標(biāo)本SDC2基因調(diào)控區(qū)甲基化水平顯著高于配對(duì)的相鄰非腫瘤組織，陽(yáng)性率可達(dá)92.9%~100%，且在腫瘤發(fā)生的早期階段甚至腺瘤階段就可檢測(cè)出。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)顯示，人腸癌SDC2基因甲基化檢測(cè)在特異度為98%的情況下，對(duì)于Ⅰ~Ⅳ期結(jié)直腸癌的檢測(cè)敏感度為83.8%，對(duì)臨床可根治的Ⅰ~Ⅱ期結(jié)直腸癌檢測(cè)敏感度為87%，對(duì)大于1公分的腺瘤檢出敏感度達(dá)到42.1%，與腸鏡檢查總符合率為93.63%。此外，該臨床試驗(yàn)還進(jìn)行了多病例類(lèi)型標(biāo)本的特異度評(píng)價(jià)和干擾物質(zhì)試驗(yàn)，對(duì)臨床試驗(yàn)中覆蓋的各種主要病例類(lèi)型的多種標(biāo)本（包括胃癌、食管癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、前列腺癌、肝癌、肺癌和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎標(biāo)本等）進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示SDC2基因甲基化對(duì)腸道癌前和腫瘤病變特異度良好；并且檢測(cè)不受藥物食物等干擾。目前國(guó)內(nèi)已有人類(lèi)腸癌SDC2基因甲基化檢測(cè)試劑通過(guò)中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局三類(lèi)體外診斷試劑注冊(cè)認(rèn)證，用于結(jié)直腸癌的檢測(cè)，在《中國(guó)早期結(jié)直腸癌篩查流程專(zhuān)家共識(shí)（2019，上海）》中也特別指出該檢測(cè)的臨床價(jià)值。
02、糞便微小RNA檢測(cè)
miRNA在細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過(guò)程中起到重要的調(diào)控作用，與人類(lèi)癌癥發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)，多種癌癥類(lèi)型腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移均發(fā)現(xiàn)miRNA的參與。研究發(fā)現(xiàn)，多種疾病包括結(jié)直腸癌都具有獨(dú)特的miRNA譜。
共識(shí)2：
糞便基因檢測(cè)無(wú)侵入性，敏感度、特異度高，結(jié)果不受腫瘤所在位置的影響，對(duì)近端腸癌和遠(yuǎn)端腸癌都能夠有效檢出，并且腺瘤的檢出率遠(yuǎn)高于糞便隱血試驗(yàn)，是具有前景的結(jié)直腸癌癌前病變篩查方法。

基于血液的實(shí)驗(yàn)室篩查技術(shù)

01、腫瘤標(biāo)志物
臨床常用關(guān)于CRC的腫瘤標(biāo)志物包括糖類(lèi)抗原家族（CAs），主要有 CA19-9、CA50、CA72-4 、癌胚抗原（CEA）等。
由于結(jié)直腸癌的高度異質(zhì)性，單個(gè)腫瘤標(biāo)志物通常敏感度和（或）特異度不足，不太可能成為獨(dú)立的診斷指標(biāo)。
共識(shí)3：
大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)肯定了腫瘤標(biāo)志物用于診斷和監(jiān)測(cè)預(yù)后的臨床價(jià)值，但因?yàn)橛邢薜奶禺惗群兔舾卸?，不建議將腫瘤標(biāo)志物作為篩選工具。
02、血液Septin9基因甲基化檢測(cè)
Septin9基因?qū)儆谝职┗颍幋aGTP-結(jié)合蛋白，與染色體分離、DNA修復(fù)、遷移、凋亡等細(xì)胞功能有關(guān)。與FIT聯(lián)合應(yīng)用，可提高敏感度至94%，但特異度降低至68%。
需要注意的是各研究數(shù)據(jù)均顯示Septin9對(duì)Ⅰ期結(jié)直腸癌敏感度不高，均低于50%，診斷腺瘤敏感度只有9%~15%，說(shuō)明該基因?qū)τ诖竽c癌早期及癌前病變的診斷價(jià)值有限。Spetin9檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)在于其使用血液標(biāo)本，患者接受度高。
共識(shí)4：
血液Septin9檢測(cè)具有無(wú)創(chuàng)，取樣方便，患者接受度高等優(yōu)勢(shì)，但其對(duì)早期CRC和晚期腺瘤的診斷靈敏性較低，單獨(dú)使用在篩查癌前病變時(shí)價(jià)值有限。

結(jié)直腸癌篩查方法

美國(guó)、日本以及我國(guó)的結(jié)直腸癌篩查通常建議對(duì)于普通風(fēng)險(xiǎn)人群起始于50歲。但根據(jù)2017年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病年齡平均為48.3歲，且近年呈現(xiàn)出發(fā)病年齡前移的趨勢(shì)。
統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，無(wú)論男女結(jié)直腸癌發(fā)病率都在40歲后陡然升高。
在2018年發(fā)表的《中國(guó)結(jié)直腸癌腫瘤早診篩查策略專(zhuān)家共識(shí)》中，我國(guó)學(xué)者也建議將40~74歲的一般人群作為結(jié)直腸腫瘤的早診篩查人群，并且可以通過(guò)基于高風(fēng)險(xiǎn)因素的調(diào)查問(wèn)卷分層出高風(fēng)險(xiǎn)人群，對(duì)于有明確遺傳史、或其他高風(fēng)險(xiǎn)癥狀人群可適當(dāng)降低篩查起始年齡。在篩查階段發(fā)現(xiàn)腺瘤息肉等結(jié)直腸癌癌前病變并進(jìn)行干預(yù)，將可阻止75%以上CRC的發(fā)生。
引用本文: 中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)分子診斷學(xué)組. 早期結(jié)直腸癌和癌前病變實(shí)驗(yàn)診斷技術(shù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) [J] . 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2021, 44(5) : 372-380. DOI: 10.3760/cma.j.cn114452-20201114-00836.

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