日前，正海生物發(fā)布公告，宣布其在研品種活性生物骨已完成技術(shù)審評階段的資料補充，進入“主審審評”階段。

骨修復(fù)材料一般有自體骨、同種骨、人工合成骨和活性生物骨四種。目前，自體骨憑借無排異反應(yīng)等優(yōu)勢成為臨床骨缺損修復(fù)的“金標準”。但是自體骨治療來源受限，并且需要再次手術(shù)取骨，這種“拆東墻補西墻”的方法會造成取骨區(qū)的繼發(fā)畸形，增加患者痛苦。

近年來，自體骨使用比例呈下降趨勢。根據(jù)南方所數(shù)據(jù)顯示，2017年我國自體骨應(yīng)用比例下降至62%，仍高于美國的45%左右。

除自體骨外，骨修復(fù)材料使用廣泛，主要包括天然骨修復(fù)材料和人工骨修復(fù)材料?；钚陨锕莿t在骨修復(fù)材料上添加骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP），憑借具備良好的骨誘導(dǎo)能力能實現(xiàn)高度的定向修復(fù)。BMP根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同已分成16種不同的骨形成蛋白(BMP1－BMP16)。

近年來BMP被廣泛應(yīng)用于多種哺乳動物及臨床脊柱融合的實驗和臨床研究，目前BMP2、BMP6、BMP7，BMP9在動物實驗中已被證實有較強的誘導(dǎo)成骨作用。其中以BMP9誘導(dǎo)成骨作用最強，BMP6次之，在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)BMP2和BMP6具有協(xié)同成骨作用，這些實驗支持了BMP能夠替代金標準的自體骨移植。

注：A組: 含rhBMP－2活性生物骨；B組: 自體髂骨；C組: 硫酸鈣；D組:空白對照 ( 不植入任何材料) 。圖源·《中國矯形外科雜志》含rhBMP－2活性生物骨修復(fù)山羊脛骨缺損的實驗研究

在目前臨床工作中，只有少數(shù)商業(yè)成品(重組人類骨形成蛋白2和重組人類骨形成蛋白7：rhBMP2和rhBMP7)被批準用于人類融合手術(shù)。2002年，美敦力的Infuse（BMP-2）通過FDA批準。該產(chǎn)品上市以來峰值銷售額接近10億美元，一度占據(jù)全球骨修復(fù)材料50%的市場份額。不過，這項批準僅僅是為了將其作為傳統(tǒng)脊柱融合術(shù)的替代治療手段，因此Infuse上市前的安全性測試明顯少于其他產(chǎn)品。

美敦力Infuse·圖源網(wǎng)絡(luò)

從Infuse批準通過的2002年開始，美國觀察報刊“今日醫(yī)學(xué)要聞”分析了 FDA 數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，政府醫(yī)療器械不良事件報告系統(tǒng)中，有超過6500份研究指出與Infuse相關(guān)的問題。通常使用這款脊柱植骨替代材料致使其骨細胞過度增生，環(huán)繞脊柱造成神經(jīng)壓迫，給大量患者造成不可逆的傷害。

而正海生物的活性生物骨產(chǎn)品對標品種為美敦力的Infuse。不過，正海生物表示，自家企業(yè)的活性生物骨產(chǎn)品通過基因工程大幅增強了BMP-2和載體的結(jié)合力，顯著減少BMP-2的用量，克服了Infuse因BMP-2 濃度過高導(dǎo)致異位骨生成等并發(fā)癥的副作用。

在活性生物骨領(lǐng)域，歐美等地區(qū)早已實現(xiàn)布局，市場主要被美敦力與史賽克兩家企業(yè)所占據(jù)，產(chǎn)品除了美敦力的Infuse，還包括史賽克的OP-1Implant、OP-1Putty以及Osigraft等rhBMP7產(chǎn)品。但兩家活性生物骨產(chǎn)品目前并未在國內(nèi)獲批上市，也無在國家藥監(jiān)局提交國注冊申請。

但BMP在藥物濃度控制、載體材料以及施放時間上具有較高的技術(shù)壁壘，在國內(nèi)活性生物骨涉足企業(yè)甚少。在正海生物之前，九源基因已推出rhBMP-2類似產(chǎn)品“骨優(yōu)導(dǎo)”，通過脂質(zhì)體包封rhBMP-2改良生物相容性、修復(fù)因子的緩釋、吸收情況。雖然九源基因和正海生物的兩款產(chǎn)品的適應(yīng)癥相同，但有業(yè)內(nèi)人士表示九源基因“骨優(yōu)導(dǎo)”為非活性，不過產(chǎn)品上市后仍受到不少醫(yī)患的青睞，其目前價格在3000~4000元/1mg。

此外，2014年力度生物的生物活性可降解珊瑚羥基磷灰石人工骨材料產(chǎn)品（rhBMP-2）在解放軍昆明總醫(yī)院完成首例植入......

一直以來，正海生物活性生物骨產(chǎn)品的研發(fā)上市動態(tài)備受業(yè)內(nèi)關(guān)注。據(jù)了解，活性生物骨是“以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品”，為企業(yè)首款“非單一醫(yī)療器械產(chǎn)品”，該產(chǎn)品構(gòu)成包括醫(yī)療器械和藥品兩部分，研究工作復(fù)雜，注冊審評難度相對較大。

從研發(fā)至今已歷經(jīng)十六年之久。有資料顯示，早在2005年正海生物就開始了活性生物骨的研發(fā)工作目前活性生物骨提交發(fā)補后，仍處于技術(shù)審評階段。根據(jù)規(guī)定，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心應(yīng)當在收到發(fā)補資料之日起60個工作日內(nèi)完成技術(shù)審評。此后行政審批和批件制作環(huán)節(jié)時限分別為20和10個工作日。因此，國家藥監(jiān)局將于90個工作日內(nèi)出具最終審評結(jié)論，預(yù)計明年可獲批上市。

隨著人口老齡化趨勢下，我國骨科臨床對于骨缺損修復(fù)材料的需求旺盛，且存在巨大的臨床需求空缺，市場規(guī)模逐年增長。國內(nèi)骨修復(fù)材料行業(yè)規(guī)模約為39.3億元，預(yù)計到2023年增至96.9億元，復(fù)合增速為19.8%。依據(jù)產(chǎn)品優(yōu)勢，未來正海生物的活性生物骨上市后有望奪得頭部市場。

不過受醫(yī)?？刭M等的影響，未來能否打開市場，或取決于定價。目前臨床中用于骨缺損治療的主流品種是同種骨，2立方厘米要4000塊錢，價格較貴。同種異體骨800元一條，一般一個病人要用2、3根。有骨科醫(yī)生表示，正海生物的活性生物骨定價于2立方米2000到3000元比較合適，便于他們在臨床中推廣。

總的來說，活性生物骨產(chǎn)品的問世將顛覆傳統(tǒng)骨修復(fù)治療，對無法愈合的骨損傷、骨不連，以及遺傳性骨缺損具有良好的治愈作用。盡管目前全球已上市的rhBMP產(chǎn)品臨床使用中出現(xiàn)了許多并發(fā)癥，但結(jié)合現(xiàn)代組織工程、3D打印等技術(shù)，讓rhBMP的使用可以揚長避短。尋找新的輔助因子，減少局部使用濃度，達到促進骨形成、減少并發(fā)癥的效果。

參考文章：

中國矯形外科雜志《脊柱融合中應(yīng)用BMP的并發(fā)癥綜述》

sisyphus_m《美敦力脊柱融合器 Infuse 從手術(shù)室走入法庭》

太平洋證券《重磅品種活性生物骨完成資料發(fā)補，市場前景廣闊》

Eshare醫(yī)械匯《國內(nèi)首創(chuàng)“活性生物骨”上市在即，有望成為規(guī)模超10億大品種》