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國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布新型冠狀病毒（2019-nCoV）核酸檢測(cè)試劑等3項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告（2022年第18號(hào)）
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
2022年4月27日
附件1
新型冠狀病毒（2019-nCoV）核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則?
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)新型冠狀病毒（2019-nCoV）核酸檢測(cè)試劑（以下簡(jiǎn)稱“新冠病毒核酸檢測(cè)試劑”）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)新冠病毒核酸檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
新型冠狀病毒（2019-nCoV）屬于β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑約為60~140nm。具有5個(gè)必需基因，分別針對(duì)核蛋白（N）、病毒包膜（E）、基質(zhì)蛋白（M）和刺突蛋白（S）4種結(jié)構(gòu)蛋白及RNA依賴性的RNA聚合酶（RdRp）。核蛋白（N）包裹RNA基因組構(gòu)成核衣殼，外面圍繞著病毒包膜（E）,病毒包膜包埋有基質(zhì)蛋白（M）和刺突蛋白（S）等蛋白。
實(shí)驗(yàn)室檢查包括一般檢查，病原學(xué)及血清學(xué)檢查，胸部影像學(xué)檢查等。病原學(xué)檢查又包括核酸檢測(cè)和抗原檢測(cè)。核酸檢測(cè)主要采用逆轉(zhuǎn)錄PCR，二代測(cè)序等方法，在鼻、口咽拭子、痰液和其他下呼吸道分泌物等標(biāo)本中均可檢測(cè)出新型冠狀病毒核酸。
新型冠狀病毒在流行過(guò)程中基因組不斷發(fā)生變異，新的變異株可能在傳播力、致病性、免疫逃逸能力等方面發(fā)生改變。變異株可能影響檢測(cè)試劑的性能，甚至出現(xiàn)漏檢。
本指導(dǎo)原則適用于采用逆轉(zhuǎn)錄實(shí)時(shí)熒光 PCR法，對(duì)咽拭子、鼻咽拭子、肺泡灌洗液或痰液等呼吸道樣本中的新型冠狀病毒(2019-nCoV )核酸進(jìn)行體外定性的檢測(cè)試劑。
對(duì)于采用其他方法學(xué)的新冠病毒核酸檢測(cè)試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請(qǐng)人應(yīng)參照本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)適用部分進(jìn)行評(píng)價(jià)，并補(bǔ)充其他的評(píng)價(jià)資料。
本指導(dǎo)原則適用于新冠病毒核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)申請(qǐng)和變更注冊(cè)申請(qǐng)的情形。本指導(dǎo)原則針對(duì)新冠病毒核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料中的部分內(nèi)容進(jìn)行撰寫(xiě)，其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào)）等相關(guān)法規(guī)要求。
二、注冊(cè)審查要點(diǎn)
（一）監(jiān)管信息
1. 產(chǎn)品名稱及分類編碼
產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）及相關(guān)法規(guī)的要求，如新型冠狀病毒（2019-nCoV）核酸檢測(cè)試劑盒（熒光PCR法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第三類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。
2. 其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。
（二）綜述資料
綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史及其他需說(shuō)明的內(nèi)容。應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理及檢測(cè)流程。提供不同適用機(jī)型的檢測(cè)通量，即一次檢測(cè)最多可檢測(cè)的樣本數(shù)。提供核酸提?。ㄊ止ず妥詣?dòng)提取方式應(yīng)分別明確）和PCR擴(kuò)增的時(shí)間，以及檢測(cè)全過(guò)程所需的時(shí)間。不同檢測(cè)流程，分別提供最少和最多檢測(cè)樣本量下的檢測(cè)時(shí)間。與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較，比較內(nèi)容包括樣本類型，檢測(cè)原理，檢測(cè)靶基因，組成成分，內(nèi)標(biāo)，質(zhì)控品，判讀規(guī)則，分析性能和臨床性能等。
預(yù)期用途中明確產(chǎn)品檢測(cè)的靶基因，需選擇保守性和特異性相對(duì)較高的基因，同時(shí)還應(yīng)考慮基因的擴(kuò)增效率。具體檢測(cè)基因一般為ORF1ab和N基因，如果檢測(cè)其他基因，應(yīng)提供相關(guān)指南或文獻(xiàn)，并分析所檢測(cè)基因的靈敏度和特異性是否符合臨床需求。
（三）非臨床資料
1. 產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（2022年第8號(hào)）的要求編寫(xiě)。該類產(chǎn)品作為第三類體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。
新冠病毒核酸檢測(cè)試劑已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的相關(guān)要求，并使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。
新冠病毒核酸檢測(cè)試劑的檢出限水平應(yīng)符合國(guó)家相關(guān)指南文件規(guī)定，申報(bào)產(chǎn)品對(duì)國(guó)家靈敏度標(biāo)準(zhǔn)品的檢測(cè)結(jié)果應(yīng)與聲稱的檢出限水平相當(dāng)。
如有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于相應(yīng)的要求。
2. 分析性能研究
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行所有分析性能研究，提交具體研究方法、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。
如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交采用不同機(jī)型進(jìn)行性能評(píng)估的資料。如申報(bào)產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)各包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗(yàn)證。
適用的不同樣本類型應(yīng)分別進(jìn)行分析性能研究。
分析性能評(píng)估所用樣本的基本信息均需明確，例如樣本來(lái)源、樣本類型、采集和處理方式、稀釋方式、定值過(guò)程及數(shù)據(jù)等。研究中采用的新冠病毒陽(yáng)性樣本，應(yīng)采用科學(xué)合理的方法確定其陰陽(yáng)性和濃度水平，提交具體的試驗(yàn)資料。分析性能評(píng)估用樣本一般應(yīng)為真實(shí)樣本，如涉及稀釋后檢測(cè)，應(yīng)采用與適用樣本類型一致的陰性基質(zhì)。不可采用質(zhì)粒進(jìn)行分析性能評(píng)估。對(duì)于各項(xiàng)性能中采用的樣本，在下述各項(xiàng)性能研究資料中分別提供樣本信息列表。
2.1樣本穩(wěn)定性
考慮到病毒RNA極易被降解的特性，應(yīng)對(duì)樣本穩(wěn)定性進(jìn)行詳細(xì)研究，包括采集后未經(jīng)處理的樣本，加入不同裂解液/消化液的樣本，滅活處理后的樣本，研究?jī)?nèi)容包括冷藏保存時(shí)間，冷凍保存時(shí)間，凍融次數(shù)等。
如產(chǎn)品適用拭子、痰液等不同的樣本類型，因其中干擾物質(zhì)存在較大差異，可能對(duì)病毒RNA降解的影響不同，建議對(duì)每種樣本類型均進(jìn)行穩(wěn)定性研究。
如核酸提取液可不立即進(jìn)行檢測(cè)，還需對(duì)核酸提取液的保存條件和穩(wěn)定性進(jìn)行研究。
2.2適用的樣本類型
列明產(chǎn)品適用的樣本類型。
2.3企業(yè)參考品驗(yàn)證
根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設(shè)置情況，采用三批產(chǎn)品對(duì)企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并提供詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
2.4精密度
應(yīng)對(duì)精密度指標(biāo)，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)等的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。應(yīng)考慮運(yùn)行、時(shí)間、操作者、儀器、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。精密度評(píng)價(jià)試驗(yàn)應(yīng)包含核酸提取步驟。設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期，例如為期至少20天的檢測(cè)。對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，獲得重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度、批間精密度等結(jié)果。
采用臨床樣本進(jìn)行精密度評(píng)價(jià)，應(yīng)至少包含3個(gè)水平：陰性樣本、臨界陽(yáng)性樣本、中/強(qiáng)陽(yáng)性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木芏纫?，例如?/span>
陰性樣本：待測(cè)物濃度低于檢出限或?yàn)榱銤舛?，陰性檢出率應(yīng)為100%（n≥20）。
臨界陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度略高于試劑盒的檢出限，陽(yáng)性檢出率應(yīng)≥95%（n≥20）。
中/強(qiáng)陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度呈中度到強(qiáng)陽(yáng)性，陽(yáng)性檢出率為100%且Ct值的CV≤5%（n≥20）。
2.5包容性
2.5.1病毒樣本的驗(yàn)證
驗(yàn)證具有時(shí)間和區(qū)域特征性的至少20個(gè)不同來(lái)源的陽(yáng)性樣本（臨床樣本或病毒培養(yǎng)物），應(yīng)包括檢出限和重復(fù)性的驗(yàn)證。樣本應(yīng)覆蓋目前國(guó)內(nèi)流行的變異株型別，并適當(dāng)納入其他代表性的變異株。注意包容性研究樣本和檢出限研究樣本不能重復(fù)。
2.5.2生物信息學(xué)分析及人工合成樣本的驗(yàn)證
按照器審中心另行公布的變異株驗(yàn)證相關(guān)要求進(jìn)行評(píng)價(jià)。
2.6檢出限
2.6.1檢出限的確定
將不同來(lái)源的至少5個(gè)新冠病毒樣本梯度稀釋于與適用樣本一致的基質(zhì)中，進(jìn)行檢出限的確定。每個(gè)濃度梯度最少重復(fù)3次檢測(cè)，以100%可檢出的最低濃度水平作為估計(jì)檢出限，在此濃度附近制備若干梯度濃度樣本，每個(gè)濃度至少重復(fù)20次檢測(cè)，將具有95%陽(yáng)性檢出率的最低濃度水平作為確定的檢出限。
2.6.2檢出限的驗(yàn)證
選擇另外5個(gè)不同來(lái)源的新冠病毒樣本在檢出限濃度水平進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)達(dá)到95%陽(yáng)性檢出率。
2.7分析特異性
2.7.1交叉反應(yīng)
需驗(yàn)證相關(guān)病原體和多例人類基因組DNA（表1）的交叉反應(yīng)。除SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒可采用假病毒外，各病原體均應(yīng)采用臨床樣本或培養(yǎng)物進(jìn)行驗(yàn)證。建議在病毒和細(xì)菌感染的醫(yī)學(xué)相關(guān)水平進(jìn)行交叉反應(yīng)的驗(yàn)證。通常，細(xì)菌感染的濃度水平為106CFU/mL或更高，病毒為105PFU/mL或更高，提供所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體樣本的來(lái)源、陰陽(yáng)性、種屬/型別和濃度確認(rèn)等試驗(yàn)資料。?
表1 需進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證的物質(zhì)
2.7.2競(jìng)爭(zhēng)性干擾
申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮臨床上容易與新冠病毒合并感染的病原體，在高濃度的情況下對(duì)低濃度（例如檢出限濃度）新冠病毒核酸檢測(cè)的影響，進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性干擾研究。
2.7.3干擾試驗(yàn)
應(yīng)根據(jù)所采集樣本類型，針對(duì)可能存在的內(nèi)源/外源物質(zhì)干擾情況進(jìn)行驗(yàn)證。建議申請(qǐng)人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）條件下進(jìn)行試驗(yàn)，檢測(cè)包含臨界陽(yáng)性水平在內(nèi)的新冠病毒樣本。對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)比添加干擾物質(zhì)前后的 Ct 值差異。檢測(cè)的潛在干擾物包括樣本中的原有物質(zhì)及在樣本采集和處理期間引入的物質(zhì)。?
表2 用于干擾試驗(yàn)的物質(zhì)
2.8核酸（RNA）提取/純化性能?
在進(jìn)行核酸檢測(cè)之前，建議有核酸（RNA）提取/純化步驟。該步驟的目的除最大量分離出目的RNA外，還應(yīng)有相應(yīng)的純化作用，盡可能去除PCR抑制物。對(duì)配合使用的所有核酸提取試劑進(jìn)行提取核酸純度、濃度、提取效率的研究，并與質(zhì)量較好的核酸提取試劑進(jìn)行平行比對(duì)。若產(chǎn)品適用兩種或以上核酸提取試劑，則每一種核酸提取試劑均需配合檢測(cè)試劑進(jìn)行抗干擾、精密度和檢出限的驗(yàn)證。
2.9反應(yīng)體系
2.9.1樣本采集和處理
2.9.1.1樣本采集方式的選擇
2.9.1.2樣本采集時(shí)間點(diǎn)的選擇：是否受病程、臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。
2.9.1.3采樣拭子及樣本保存液的選擇：對(duì)拭子頭和拭子桿的材質(zhì)要求。明確保存液或裂解液的成分、濃度、使用量的要求等。配套的不同保存液或裂解液需驗(yàn)證檢出限和重復(fù)性。
2.9.1.4樣本處理方式的選擇：研究產(chǎn)品適用的滅活方式，包括熱滅活和化學(xué)滅活，研究?jī)?nèi)容包括胍鹽的使用濃度及用量、樣本用量。如適用，對(duì)痰液消化方式及消化液進(jìn)行研究。
2.9.2核酸提取和反應(yīng)體系
研究確定最佳核酸提取和反應(yīng)體系，包括核酸提取用的樣本體積、洗脫體積和PCR加樣體積、各種酶濃度、引物/探針濃度、dNTP濃度、陽(yáng)離子濃度及反應(yīng)各階段溫度、時(shí)間、循環(huán)數(shù)等。建議在保證核酸提取質(zhì)量的情況下盡量擴(kuò)大總反應(yīng)體系和加樣量，以提高檢測(cè)靈敏度。
反應(yīng)體系研究應(yīng)確保不同基因的檢測(cè)能力具有一致性，對(duì)于結(jié)果為單基因陽(yáng)性時(shí)需要復(fù)測(cè)的試劑，需使用至少10例臨床樣本梯度稀釋，觀察各基因檢出情況是否存在顯著差異，避免過(guò)高的復(fù)測(cè)率。
提交不同適用機(jī)型基線和閾值循環(huán)數(shù)的確定資料。
不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述，并提交驗(yàn)證資料。
3. 穩(wěn)定性研究
申報(bào)試劑的穩(wěn)定性主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、開(kāi)瓶穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。
4. 陽(yáng)性判斷值研究
陽(yáng)性判斷值一般為申報(bào)產(chǎn)品檢測(cè)病毒核酸陽(yáng)性的Ct值。陽(yáng)性判斷值研究用樣本來(lái)源應(yīng)具有多樣性和代表性，考慮不同時(shí)間、地域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素，盡量納入較多弱陽(yáng)性和高陰性水平的樣本。在條件允許的情況下，建議覆蓋目前的流行株進(jìn)行陽(yáng)性判斷值研究。采用ROC曲線分析建立每個(gè)檢測(cè)靶基因的陽(yáng)性判斷值，然后確定產(chǎn)品的判讀規(guī)則（單基因陽(yáng)性、雙基因陽(yáng)性等）。對(duì)于結(jié)果為單基因陽(yáng)性時(shí)需要復(fù)測(cè)的試劑，建議對(duì)陽(yáng)性判斷值研究數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)測(cè)率的統(tǒng)計(jì)分析。如判定值存在灰區(qū)，應(yīng)提供灰區(qū)的確認(rèn)資料。
如果產(chǎn)品適用不同樣本類型，需要對(duì)各樣本類型進(jìn)行陽(yáng)性判斷值的驗(yàn)證。
提交陽(yáng)性判斷值研究所用樣本的背景信息列表，至少包括性別、年齡、臨床診斷信息、樣本來(lái)源機(jī)構(gòu)、檢測(cè)結(jié)果等信息。
提供內(nèi)標(biāo)檢測(cè)結(jié)果范圍的確定方法和研究資料。
5. 其他資料
5.1主要原材料研究資料
該類產(chǎn)品的主要原材料包括引物、探針、酶、dNTP、核酸分離/純化組分（如有）、質(zhì)控品、參考品等。應(yīng)提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料、質(zhì)控品的定值試驗(yàn)資料等。如主要原材料為企業(yè)自制，應(yīng)提供其詳細(xì)制備過(guò)程；如主要原材料源于外購(gòu)，應(yīng)提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對(duì)比篩選試驗(yàn)資料、供貨方提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料。供應(yīng)商應(yīng)固定，不得隨意更換。
5.1.1引物和探針：應(yīng)詳述引物和探針的設(shè)計(jì)原則，提供引物、探針核酸序列、靶序列的基因位點(diǎn)及兩者的對(duì)應(yīng)情況。建議每種病毒設(shè)計(jì)兩套或多套引物、探針以供篩選，通過(guò)序列比對(duì)和功能性試驗(yàn)等方式，對(duì)病毒進(jìn)行包容性和特異性（如交叉反應(yīng)）的評(píng)價(jià)，其中序列比對(duì)包括與已公布新冠病毒序列的比對(duì)，及與易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他病原體的序列比對(duì)；功能性試驗(yàn)包括對(duì)不同來(lái)源、不同滴度的新冠病毒核酸陽(yáng)性樣本，和不同的近緣病原體的檢測(cè)。通過(guò)篩選確定最佳的引物和探針組合。引物、探針的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括序列準(zhǔn)確性、純度、濃度及功能性實(shí)驗(yàn)等。
5.1.2脫氧三磷酸核苷（dNTP）：包括dATP、dGTP、dCTP、dTTP、dUTP，應(yīng)提供對(duì)其純度、濃度、功能性等的詳細(xì)驗(yàn)證資料。
5.1.3酶：需要的酶主要包括DNA聚合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、尿嘧啶DNA糖基化酶等，應(yīng)分別對(duì)酶活性、功能性等進(jìn)行評(píng)價(jià)和驗(yàn)證。
5.1.4質(zhì)控品
試劑盒一般包含陰性質(zhì)控品和陽(yáng)性質(zhì)控品。陽(yáng)性質(zhì)控品應(yīng)包含試劑盒檢測(cè)的靶序列，可采用假病毒制備。質(zhì)控品需參與樣本處理、核酸的平行提取和檢測(cè)的全過(guò)程，以對(duì)整個(gè)提取和PCR擴(kuò)增過(guò)程、試劑/設(shè)備、交叉污染等環(huán)節(jié)進(jìn)行合理質(zhì)量控制。提交試劑盒質(zhì)控品有關(guān)原料選擇、制備、定值過(guò)程、濃度范圍等試驗(yàn)資料，對(duì)質(zhì)控品的檢測(cè)結(jié)果Ct值范圍做出明確的要求。
5.1.5內(nèi)標(biāo)
內(nèi)標(biāo)，又稱內(nèi)對(duì)照，可對(duì)管內(nèi)抑制導(dǎo)致的假陰性結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制，應(yīng)與靶核酸一同提取及擴(kuò)增。申請(qǐng)人需對(duì)內(nèi)標(biāo)的引物、探針設(shè)計(jì)和相關(guān)反應(yīng)體系的濃度做精確驗(yàn)證，既要保證內(nèi)標(biāo)熒光通道呈明顯的陽(yáng)性曲線又要盡量降低對(duì)靶基因檢測(cè)造成的抑制。明確內(nèi)標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果Ct值范圍。建議科學(xué)設(shè)置內(nèi)標(biāo)，對(duì)待測(cè)樣本的取樣質(zhì)量、試劑的反應(yīng)體系進(jìn)行監(jiān)控。
5.1.6企業(yè)參考品
該類產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復(fù)性參考品。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗(yàn)證的實(shí)際需要設(shè)置企業(yè)參考品。
應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料來(lái)源、選擇、制備、陰陽(yáng)性及濃度確認(rèn)方法或試劑等相關(guān)驗(yàn)證資料。企業(yè)參考品應(yīng)采用臨床樣本，或者使用病毒培養(yǎng)物加入陰性基質(zhì)。企業(yè)參考品的設(shè)置建議如下：
陽(yáng)性參考品：應(yīng)著重考慮不同來(lái)源的病毒樣本和滴度要求，應(yīng)至少選取不同來(lái)源的5個(gè)病毒樣本。
陰性參考品：主要涉及對(duì)交叉反應(yīng)的驗(yàn)證情況，建議包括冠狀病毒（HKU1、OC43、NL63、229E）、SARS冠狀病毒（可采用假病毒）、MERS冠狀病毒（可采用假病毒）、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。
檢出限參考品：可采用95%陽(yáng)性檢出水平或略高于檢出限的水平，如100%陽(yáng)性檢出水平。
重復(fù)性參考品：建議包括高、低兩個(gè)濃度的樣本，其中一個(gè)濃度應(yīng)為檢出限附近的濃度。
5.2生產(chǎn)工藝研究資料
介紹產(chǎn)品主要生產(chǎn)工藝，可用流程圖結(jié)合文字的方式表述。提交主要生產(chǎn)工藝的確定及優(yōu)化研究資料。
（四）臨床評(píng)價(jià)資料
該類試劑應(yīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)應(yīng)滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第72號(hào)）的要求，如相關(guān)法規(guī)、文件有更新，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。下面僅說(shuō)明該類試劑臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。
該類試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)按要求在三家以上臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)應(yīng)按要求經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案系統(tǒng)備案。
1. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)
采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品及臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究，從而對(duì)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行確認(rèn)。
2. 受試者選擇
臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)為產(chǎn)品的預(yù)期適用人群，該產(chǎn)品的適用人群包括：新型冠狀病毒感染的疑似病例，以及根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)相關(guān)規(guī)定需到臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)就診并進(jìn)行新冠病毒核酸檢測(cè)的其他人群。臨床試驗(yàn)入組人群應(yīng)以新冠疑似病例為主，并能代表適用人群的各種情形，如：最終確診病例應(yīng)包括不同病毒載量（根據(jù)對(duì)比試劑核酸檢測(cè)結(jié)果確定）的病例，最終排除病例應(yīng)適當(dāng)納入有疑似癥狀的其他呼吸道病原體感染病例。應(yīng)注意，排除病例應(yīng)絕大部分來(lái)源于疑似病例，也可適量納入部分出院排除病例和其他疾病患者。
國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案》《新型冠狀病毒肺炎防控方案》和其他相關(guān)診療指南，申請(qǐng)人在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)考慮現(xiàn)行方案對(duì)疑似病例和其他適用人群的規(guī)定，按照規(guī)定入組病例進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
3. 臨床試驗(yàn)樣本要求
試驗(yàn)體外診斷試劑可同時(shí)適用于上呼吸道樣本和下呼吸道樣本，也可僅適用于上呼吸道樣本。建議按照《新冠病毒樣本采集和檢測(cè)技術(shù)指南》進(jìn)行樣本采集。
應(yīng)采用臨床原始樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)所用樣本類型、樣本采集、樣本處理、樣本穩(wěn)定性、核酸提取純化及結(jié)果判讀等應(yīng)分別滿足試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的要求，并在臨床試驗(yàn)小結(jié)和報(bào)告中明確上述內(nèi)容。臨床試驗(yàn)前應(yīng)對(duì)上述內(nèi)容進(jìn)行充分的性能評(píng)估。
4. 臨床試驗(yàn)樣本量
應(yīng)基于與對(duì)比試劑的比較研究估算臨床試驗(yàn)樣本量。根據(jù)已有研究數(shù)據(jù)進(jìn)行初步估算，建議對(duì)比試劑（核酸檢測(cè)試劑）檢測(cè)陽(yáng)性樣本不少于200例，陰性樣本不少于300例。如涉及多種樣本類型，每種樣本類型的陽(yáng)性和陰性樣本例數(shù)建議均不少于70例。
應(yīng)包括至少50例由對(duì)比試劑任一基因確定為弱陽(yáng)性的樣本(一般將任一基因的Ct值小于cutoff值3～5個(gè)Ct值的樣本定義為弱陽(yáng)性樣本)，如涉及多種樣本類型，弱陽(yáng)性樣本應(yīng)覆蓋每種樣本類型。
5. 對(duì)比方法
應(yīng)選擇質(zhì)量較好的已上市同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，同時(shí)，將試驗(yàn)體外診斷試劑的檢測(cè)結(jié)果與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。應(yīng)根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》《新型冠狀病毒肺炎防控方案》及其他疾病的相關(guān)診療指南等，獲得病例的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果。
試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑應(yīng)針對(duì)同一份樣本或同步采集的相同樣本類型的樣本（采樣順序應(yīng)隨機(jī)）進(jìn)行檢測(cè)。若尚無(wú)相同樣本類型的核酸檢測(cè)試劑批準(zhǔn)上市，也可選擇同源的、可比的樣本，進(jìn)行對(duì)比試劑的檢測(cè)。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑的可比性進(jìn)行充分的論證。對(duì)于新的樣本類型，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)新樣本類型的適用性及其與對(duì)比試劑檢測(cè)時(shí)所用同源樣本類型的可比性進(jìn)行充分論證。
6. 統(tǒng)計(jì)分析
6.1描述性統(tǒng)計(jì)分析
應(yīng)對(duì)入組人群進(jìn)行人口學(xué)分析，包括年齡、性別和臨床診斷背景信息等。
6.2與對(duì)比試劑的總體一致性統(tǒng)計(jì)分析
統(tǒng)計(jì)分析一般以2×2表的形式對(duì)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，并據(jù)此計(jì)算陰性符合率、陽(yáng)性符合率、總符合率及其95%置信區(qū)間。
6.3與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（確診/排除）的總體統(tǒng)計(jì)分析
原則上，納入臨床試驗(yàn)的所有病例均應(yīng)有新冠確診/排除結(jié)果。如少部分人群確無(wú)明確的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果，可不納入該部分統(tǒng)計(jì)分析。所有具有臨床參考標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果的病例，均應(yīng)納入該部分統(tǒng)計(jì)分析。針對(duì)新的樣本類型，應(yīng)特別關(guān)注試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比結(jié)果，因此，應(yīng)盡量保證納入臨床試驗(yàn)的病例有可溯源的新冠確診/排除結(jié)果，確保該部分統(tǒng)計(jì)具有充分的樣本量。
應(yīng)以病例為單位，進(jìn)行試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（確診/排除）的總體統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)分析一般以2×2表的形式對(duì)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，并據(jù)此計(jì)算臨床靈敏度、臨床特異度及其95%置信區(qū)間。
7. 其他
7.1如試驗(yàn)體外診斷試劑同時(shí)適用于快檢機(jī)型和常規(guī)機(jī)型，且經(jīng)臨床前驗(yàn)證試驗(yàn)體外診斷試劑在快檢機(jī)型與常規(guī)機(jī)型上的檢測(cè)性能沒(méi)有顯著差異，但在樣本提取純化或反應(yīng)體系等方面存在明顯差異，導(dǎo)致檢測(cè)時(shí)間上存在明顯差異的，建議以代表性快檢機(jī)型為主機(jī)型進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行一定數(shù)量的代表性快檢機(jī)型與代表性常規(guī)機(jī)型之間的比較研究。
7.2如試驗(yàn)體外診斷試劑為包括新冠項(xiàng)目的多項(xiàng)聯(lián)檢試劑，應(yīng)考慮聯(lián)檢的臨床意義，確認(rèn)多項(xiàng)聯(lián)檢試劑具有相同的適用人群，采用相同的樣本類型。多項(xiàng)聯(lián)檢時(shí)，每個(gè)項(xiàng)目的檢測(cè)均應(yīng)滿足相應(yīng)指導(dǎo)原則的要求。每個(gè)項(xiàng)目均應(yīng)按照試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比試劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如：樣本采集、保存液/采樣液/處理液和核酸提取純化試劑等的要求。
7.3如試驗(yàn)體外診斷試劑包括不同樣本類型，針對(duì)每種樣本類型，可參考6.2和6.3的相關(guān)內(nèi)容，分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。針對(duì)總體統(tǒng)計(jì)分析及樣本類型的分層統(tǒng)計(jì)分析，臨床試驗(yàn)結(jié)果均應(yīng)滿足臨床使用需求。
7.4針對(duì)不一致結(jié)果，應(yīng)結(jié)合患者的流行病學(xué)背景、臨床癥狀和疾病轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行充分的分析。
7.5此外，還應(yīng)關(guān)注并計(jì)算試驗(yàn)體外診斷試劑的復(fù)測(cè)率。申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合臨床使用需求，嚴(yán)格控制復(fù)測(cè)率。
8. 境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的認(rèn)可
境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。提交完整的臨床試驗(yàn)方案、報(bào)告和倫理審查意見(jiàn)，以及該數(shù)據(jù)適用于中國(guó)患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異的對(duì)比資料和臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異對(duì)于臨床試驗(yàn)結(jié)果影響的論證資料。
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)上述臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要求，論證境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的充分性。
9. 臨床評(píng)價(jià)資料的形式要求
申請(qǐng)人應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》等法規(guī)文件要求提交臨床評(píng)價(jià)綜述、各機(jī)構(gòu)倫理審查意見(jiàn)、臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)小結(jié)、臨床試驗(yàn)報(bào)告及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表作為臨床試驗(yàn)小結(jié)的附件提交。數(shù)據(jù)表應(yīng)包括唯一可追溯的樣本編號(hào)、年齡、性別、樣本類型、受試者臨床診斷背景信息、新冠確診/排除結(jié)果、試驗(yàn)體外診斷試劑的檢測(cè)結(jié)果和對(duì)比試劑的檢測(cè)結(jié)果（如：各基因和內(nèi)標(biāo)的Ct值）等。具體內(nèi)容詳見(jiàn)附表。
其中，受試者臨床診斷背景信息應(yīng)盡量明確各病例的體征、癥狀、流行病學(xué)史、影像學(xué)檢測(cè)結(jié)果、白細(xì)胞數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)、臨床診療過(guò)程中所有新冠病毒核酸的檢測(cè)時(shí)間和結(jié)果等，以證明受試者為新冠疑似病例或其他需檢測(cè)人群。對(duì)于出院排除病例，還應(yīng)明確該病例的確診入院時(shí)間和出院時(shí)間等，應(yīng)滿足診療方案中有關(guān)出院排除的相關(guān)要求。
應(yīng)在各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)選擇至少50個(gè)樣本（包括強(qiáng)陽(yáng)、中陽(yáng)和所有弱陽(yáng)性樣本），提交試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑的檢測(cè)圖譜。
（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)格式應(yīng)滿足《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中技術(shù)內(nèi)容應(yīng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，應(yīng)以規(guī)范格式進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。新冠病毒核酸檢測(cè)試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。
1．【預(yù)期用途】
本試劑盒用于體外定性檢測(cè)新型冠狀病毒肺炎疑似病例、其他需要進(jìn)行新型冠狀病毒感染診斷或鑒別診斷者的xx樣本中，新型冠狀病毒（2019-nCoV）xx基因。
有關(guān)“疑似病例”等人群的定義參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案》《新型冠狀病毒肺炎防控方案》等文件執(zhí)行。
該產(chǎn)品在使用上應(yīng)當(dāng)遵守《新型冠狀病毒肺炎診療方案》《新型冠狀病毒肺炎防控方案》等文件的相關(guān)要求。
開(kāi)展新型冠狀病毒核酸檢測(cè)，應(yīng)符合《新冠病毒樣本采集和檢測(cè)技術(shù)指南》等的要求，做好生物安全工作。
本試劑盒檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不得作為臨床診斷的唯一標(biāo)準(zhǔn)。建議結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)病情進(jìn)行綜合分析。
2.【檢驗(yàn)原理】
簡(jiǎn)述產(chǎn)品的核酸提取和RT-PCR原理。明確內(nèi)標(biāo)基因名稱及其作用。如采用了防污染措施，進(jìn)行簡(jiǎn)要描述。
3.【主要組成成分】
明確試劑盒中各組分及具體成分。明確需要但未提供的材料，例如核酸提取試劑，病毒保存液，痰液消化液等的產(chǎn)品名稱，生產(chǎn)廠家，貨號(hào)及注冊(cè)證號(hào)、備案號(hào)等信息。
4.【樣本要求】
需詳細(xì)描述樣本采集和處理方式，包括采樣步驟，適用的拭子材質(zhì)，保存液、消化液的使用體積，滅活方式等。描述樣本及核酸提取液的保存穩(wěn)定性。
5.【檢驗(yàn)方法】
明確核酸提取用的樣本體積、洗脫體積和PCR加樣體積，陰、陽(yáng)性質(zhì)控品與待測(cè)樣本同步進(jìn)行核酸提取操作。明確各適用機(jī)型的反應(yīng)參數(shù)設(shè)置。明確質(zhì)控品和內(nèi)標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果Ct值范圍，作為實(shí)驗(yàn)有效性的標(biāo)準(zhǔn)。
6.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
通過(guò)擴(kuò)增曲線和Ct值進(jìn)行結(jié)果陰陽(yáng)性的判斷，列明結(jié)果陰性、陽(yáng)性、復(fù)測(cè)、無(wú)效等所有情形。
7.【檢驗(yàn)方法的局限性】
7.1本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。
7.2有關(guān)假陽(yáng)性結(jié)果的可能性分析
7.2.1 如果樣本在運(yùn)輸、處理過(guò)程中發(fā)生交叉污染，則可能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果；
7.2.2 實(shí)驗(yàn)環(huán)境有PCR產(chǎn)物等氣溶膠污染，則可能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果；
7.2.3 實(shí)驗(yàn)過(guò)程中使用的耗材、設(shè)備等受污染，則可能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。
7.3有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析
7.3.1不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存及處理、樣本中病原體含量過(guò)低均有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果；
7.3.2該病原體待測(cè)靶序列的變異或其他原因?qū)е碌男蛄懈淖兛赡軙?huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果；
7.3.3 未經(jīng)驗(yàn)證的其他干擾或PCR抑制因子等可能會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果。
8.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
簡(jiǎn)述以下性能指標(biāo)：
8.1國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品和企業(yè)參考品的符合率。
8.2檢出限：簡(jiǎn)要介紹評(píng)價(jià)方法、所用樣本情況以及評(píng)價(jià)結(jié)果。
8.3對(duì)包容性的研究情況進(jìn)行總結(jié)。描述新冠病毒變異株對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響，例如影響產(chǎn)品的檢出限或者導(dǎo)致單基因檢測(cè)陽(yáng)性等。
8.4對(duì)精密度的研究情況進(jìn)行總結(jié)。
8.5分析特異性
8.5.1交叉反應(yīng)：詳述交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體種類，及有/無(wú)交叉反應(yīng)的濃度水平。
8.5.2干擾試驗(yàn)：說(shuō)明驗(yàn)證的干擾物質(zhì)種類及有/無(wú)干擾反應(yīng)的濃度水平。
8.6臨床試驗(yàn)：簡(jiǎn)要介紹試驗(yàn)方法、受試者及樣本、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論等。
9.【注意事項(xiàng)】
9.1臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室管理辦法》等有關(guān)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室要求及《醫(yī)療機(jī)構(gòu)新型冠狀病毒核酸檢測(cè)工作手冊(cè)》（試行第二版）執(zhí)行。
9.2試劑保存運(yùn)輸及使用過(guò)程中多種因素可能導(dǎo)致性能變化，如保存運(yùn)輸不當(dāng)、樣本采集、樣本處理及檢測(cè)過(guò)程操作不規(guī)范等，請(qǐng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。因拭子等樣本采集過(guò)程及病毒感染過(guò)程本身的特點(diǎn)，可能存在采集到的樣本量不足等原因帶來(lái)的假陰性結(jié)果，應(yīng)結(jié)合臨床其他診療信息綜合判斷，必要時(shí)復(fù)測(cè)。
9.3生物安全防護(hù)相關(guān)內(nèi)容
9.4避免實(shí)驗(yàn)室污染的措施
三、參考文獻(xiàn)
1.《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）[Z].
2.《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào)）[Z].
3. 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì). 新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第九版) [Z]. 2022-03-15.
4. 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì).新型冠狀病毒肺炎防控方案（第八版）[Z].2021-05-14.
附件2?
新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗體檢測(cè)試劑的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
新型冠狀病毒（2019-nCoV）（以下簡(jiǎn)稱“新冠病毒”）屬于β屬的冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑60-140nm。具有5個(gè)必需基因，分別針對(duì)核蛋白（N）、病毒包膜（E）、基質(zhì)蛋白（M）和刺突蛋白（S）四種結(jié)構(gòu)蛋白及RNA依賴性的RNA聚合酶（RdRp）。核蛋白（N）包裹RNA基因組構(gòu)成核衣殼，外面圍繞著病毒包膜（E），病毒包膜包埋有基質(zhì)蛋白（M）和刺突蛋白（S）等蛋白。
新冠病毒侵入人體后，人體會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的特異性抗體進(jìn)行防御。其中特異性抗體IgM最早產(chǎn)生并進(jìn)行早期防御，但該抗體維持時(shí)間短，消失快，在血中持續(xù)數(shù)日至數(shù)周；隨后產(chǎn)生IgG抗體，在IgM接近消失時(shí)，IgG的含量達(dá)到高峰，并在血中持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。在臨床應(yīng)用中，因新冠病毒特異性IgG在病毒感染早期檢出率較低，因此該標(biāo)志物不單獨(dú)用于新冠病毒感染的輔助診斷，應(yīng)與新冠病毒特異性IgM抗體檢測(cè)聯(lián)合使用。
新冠病毒疫苗的接種會(huì)刺激人體產(chǎn)生保護(hù)性抗體，隨著大規(guī)模人群新冠病毒疫苗接種率的提高，在新冠病毒血清學(xué)檢測(cè)過(guò)程中，應(yīng)充分考慮疫苗接種對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，新型冠狀病毒肺炎診療方案提出，新冠病毒特異性IgM檢測(cè)不適用于近期接種過(guò)新冠病毒疫苗的人群。同時(shí)，新冠病毒疫苗接種后抗體持續(xù)陽(yáng)性的時(shí)間尚未有明確的研究結(jié)論，新冠病毒特異性IgG檢測(cè)亦不適用于接種過(guò)新冠病毒疫苗或曾經(jīng)感染過(guò)新冠病毒的人群。在新冠病毒抗體臨床應(yīng)用上，我國(guó)《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南》明確規(guī)定，接種后不建議常規(guī)檢測(cè)抗體作為免疫成功與否的依據(jù)。
本指導(dǎo)原則適用的新冠病毒抗體檢測(cè)試劑預(yù)期用途為體外定性檢測(cè)人體血清、血漿、全血等樣本中新冠病毒特異性IgM抗體/IgG抗體/總抗體。預(yù)期適用人群如下：新冠病毒特異性IgM抗體檢測(cè)預(yù)期適用于近期（六個(gè)月以內(nèi)）未接種過(guò)新冠病毒疫苗或未感染過(guò)新冠病毒的新型冠狀病毒感染肺炎的疑似病例；新冠病毒特異性IgM抗體/IgG抗體聯(lián)合檢測(cè)、總抗體檢測(cè)預(yù)期適用于未接種過(guò)新冠病毒疫苗及既往未感染過(guò)新冠病毒的的疑似病例。申報(bào)產(chǎn)品僅用作對(duì)新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性疑似病例的補(bǔ)充檢測(cè)指標(biāo)或疑似病例診斷中與核酸檢測(cè)協(xié)同使用，不能作為新型冠狀病毒感染的肺炎確診和排除的依據(jù)，不適用于一般人群的篩查。本指導(dǎo)原則不適用于檢測(cè)新冠病毒IgA抗體以及中和抗體相關(guān)產(chǎn)品。
本指導(dǎo)原則適用于新冠病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)申請(qǐng)和變更注冊(cè)申請(qǐng)的情形。本指導(dǎo)原則針對(duì)新冠病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料中的部分內(nèi)容進(jìn)行撰寫(xiě)，其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào)）等相關(guān)法規(guī)要求。
二、注冊(cè)審查要點(diǎn)
（一）監(jiān)管信息
1. 產(chǎn)品名稱及分類編碼
產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）及相關(guān)法規(guī)的要求，如新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗體檢測(cè)試劑盒（膠體金法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第三類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。
2. 其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。
（二）綜述資料
綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史及其他需說(shuō)明的內(nèi)容。其中，產(chǎn)品描述中應(yīng)詳述檢測(cè)原理、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類和/或前代產(chǎn)品的比較，應(yīng)著重從方法學(xué)、檢驗(yàn)原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細(xì)說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。
（三）非臨床資料
1. 產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告
1.1 產(chǎn)品技術(shù)要求
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（2022年第8號(hào)）的要求編寫(xiě)。該類產(chǎn)品作為第三類體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。
新型冠狀病毒IgM、IgG檢測(cè)試劑目前都發(fā)布了相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的相關(guān)要求，并使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。
如有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于相應(yīng)的要求。
1.2 產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告
新冠病毒抗體檢測(cè)試劑已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的相關(guān)要求，并使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。
2. 分析性能研究
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行所有分析性能研究，提交具體研究方法、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。
如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交采用不同機(jī)型進(jìn)行性能評(píng)估的資料。如申報(bào)產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)各包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗(yàn)證。
適用的不同樣本類型應(yīng)分別進(jìn)行分析性能研究。
分析性能評(píng)估所用樣本的基本信息均需明確，例如樣本來(lái)源、樣本類型、采集和處理方式、稀釋方式、定值過(guò)程及數(shù)據(jù)等。研究中采用的新冠病毒陽(yáng)性樣本，應(yīng)采用科學(xué)合理的方法確定其陰陽(yáng)性和濃度水平，提交具體的試驗(yàn)資料。分析性能評(píng)估用樣本一般應(yīng)為真實(shí)樣本，如涉及稀釋后檢測(cè)，應(yīng)采用與適用樣本類型一致的陰性基質(zhì)。對(duì)于各項(xiàng)性能中采用的樣本，在下述各項(xiàng)性能研究資料中分別提供樣本信息列表。
2.1樣本穩(wěn)定性
樣本穩(wěn)定性研究應(yīng)采用臨床真實(shí)樣本進(jìn)行，通常應(yīng)當(dāng)至少包含一定數(shù)量陰性樣本、弱陽(yáng)性樣本及陽(yáng)性樣本，考察樣本在經(jīng)歷不同的儲(chǔ)存條件后，試劑能否穩(wěn)定輸出符合要求的結(jié)果。樣本穩(wěn)定性可以包含樣本凍融穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性的研究，以及樣本經(jīng)過(guò)處理后（如滅活）穩(wěn)定性的研究。
2.2適用的樣本類型
描述適用的樣本類型，如：血清、血漿或全血等，血漿和全血需考察不同抗凝劑的適用性。
如產(chǎn)品適用于血清和血漿，可采用同源比對(duì)驗(yàn)證樣本的可比性。
如產(chǎn)品適用于全血，可采用該樣本類型進(jìn)行全性能評(píng)估，亦可至少進(jìn)行檢出限、不同區(qū)域病毒樣本的包容性和精密度研究，同時(shí)進(jìn)行同源比對(duì)試驗(yàn)。
研究樣本采集時(shí)間點(diǎn)的選擇：是否受病程、臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。
2.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值
描述校準(zhǔn)品的的量值溯源（如適用）。
描述質(zhì)控品的賦值（如適用）。需至少進(jìn)行三批產(chǎn)品分別在不同適用機(jī)型的賦值研究。
2.4精密度
應(yīng)對(duì)精密度指標(biāo)，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)等的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。精密度研究應(yīng)采用臨床樣本。
應(yīng)考慮運(yùn)行、時(shí)間、操作者、儀器、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。
設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期，例如：為期至少20天的檢測(cè)，具體方案可參考性能評(píng)價(jià)相關(guān)文件進(jìn)行。
用于精密度評(píng)價(jià)的臨床樣本應(yīng)至少包含4個(gè)水平：陰性樣本、臨界陽(yáng)性樣本、（中和強(qiáng)）陽(yáng)性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木芏纫蟆?/span>
陰性樣本：待測(cè)物濃度低于檢出限或?yàn)榱銤舛?，陰性檢出率應(yīng)為100%（n≥20）。
臨界陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度略高于試劑盒的檢出限，陽(yáng)性檢出率應(yīng)≥95%（n≥20）。
中陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度呈中等陽(yáng)性，陽(yáng)性檢出率為100%且CV≤15%（n≥20）。
強(qiáng)陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度呈強(qiáng)陽(yáng)性，陽(yáng)性檢出率為100%且CV≤15%（n≥20）。
2.5包容性
提供具有時(shí)間和區(qū)域特征性的不同來(lái)源的患者真實(shí)臨床樣本進(jìn)行驗(yàn)證。IgM抗體、IgG抗體檢測(cè)試劑分別研究各10個(gè)不同患者樣本，驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)包括檢出限、重復(fù)性等，提供樣本及濃度的確認(rèn)方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)。其中應(yīng)注意，包容性研究樣本和檢出限研究樣本不能重復(fù)。
2.6檢出限
檢出限的確定：建議選取特定滴度的特異性抗體陽(yáng)性樣本梯度稀釋進(jìn)行檢出限確定，每個(gè)梯度的稀釋液重復(fù)3～5份，每份稀釋液重復(fù)檢測(cè)不少于20次，將具有95%陽(yáng)性檢出率的抗體水平作為檢出限。
IgM抗體、IgG抗體應(yīng)分別選擇不同來(lái)源具有代表性的5個(gè)臨床樣本進(jìn)行檢出限的確定。
檢出限的驗(yàn)證：選擇具有時(shí)間和區(qū)域特征性的至少5個(gè)臨床樣本（與檢出限確定不同樣本）在檢出限濃度水平進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)達(dá)到95%陽(yáng)性檢出率。
采用的稀釋液應(yīng)與適用樣本類型的基質(zhì)一致，可采用陰性樣本進(jìn)行稀釋?？贵w檢測(cè)試劑應(yīng)提供詳細(xì)的抗體類型和滴度的確認(rèn)方法及驗(yàn)證結(jié)果。
2.7分析特異性
2.7.1交叉反應(yīng)驗(yàn)證（IgM抗體、IgG抗體檢測(cè)試劑應(yīng)分別驗(yàn)證）
地方性人類冠狀病毒（HKU1，OC43，NL63和229E）。
H1N1（新型甲型H1N1流感病毒（2009）、季節(jié)性H1N1流感病毒）、H3N2、H5N1、H7N9，乙型流感Yamagata、Victoria，呼吸道合胞病毒，鼻病毒A、B、C組，腺病毒1、2、3、4、5、7、55型，腸病毒A、B、C、D組，EB病毒、麻疹病毒、人巨細(xì)胞病毒、輪狀病毒、諾如病毒、腮腺炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒。
肺炎支原體。
高濃度新型冠狀病毒特異性IgG抗體與特異性IgM抗體的交叉反應(yīng)驗(yàn)證。
驗(yàn)證不少于20份正常人樣本。
提供所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體抗體陽(yáng)性樣本的來(lái)源、和濃度/滴度確認(rèn)等詳細(xì)的試驗(yàn)資料。
2.7.2內(nèi)源/外源物質(zhì)干擾：
不同樣本類型其潛在干擾物質(zhì)可能不同，應(yīng)根據(jù)具體采集的樣本類型，選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行研究。建議申請(qǐng)人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）條件下進(jìn)行評(píng)價(jià)，在病毒抗體臨界陽(yáng)性水平進(jìn)行干擾試驗(yàn)驗(yàn)證。?
表 用于干擾試驗(yàn)的物質(zhì)
2.8 高劑量鉤狀效應(yīng)?
申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)估高劑量鉤狀效應(yīng)并提交研究資料。
2.9 IgM抗體破壞試驗(yàn)（IgM抗體檢測(cè)試劑適用）：對(duì)至少5份含有病原體特異性IgM抗體的樣本進(jìn)行IgM破壞試驗(yàn)研究，方法為采用特定的化學(xué)制劑（如2－巰基乙醇或二硫蘇糖醇）處理樣本后，重新進(jìn)行檢測(cè)，IgM檢測(cè)結(jié)果應(yīng)為陰性。
2.10企業(yè)參考品性能：根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設(shè)置情況，采用三批產(chǎn)品對(duì)企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并提供詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
2.11反應(yīng)體系研究
2.11.1研究樣本采集時(shí)間點(diǎn)的選擇：是否受病程、臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。
2.11.2反應(yīng)條件確定
申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、判讀時(shí)間、反應(yīng)溫度/濕度、洗滌液體積和洗滌次數(shù)（如涉及）等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。
2.11.3反應(yīng)體系中樣品加樣方式及加樣量確定：通過(guò)試驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進(jìn)行研究。對(duì)于IgM抗體檢測(cè)試劑，如采用間接法，建議考慮高濃度特異性IgG對(duì)結(jié)果的影響，合理設(shè)置IgG去除相關(guān)樣本處理步驟，以降低特異性IgG可能造成的假陰性和假陽(yáng)性。
應(yīng)對(duì)樣本是否可以滅活，以及可采用的滅活方式、滅活時(shí)間進(jìn)行研究確定。
3. 穩(wěn)定性研究
一般應(yīng)包含研究方案，采用的樣本、儀器和試劑信息，數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)結(jié)果、溫度記錄等）及試驗(yàn)結(jié)果等。
3.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）
提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。
3.2使用穩(wěn)定性
提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開(kāi)封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。
3.3運(yùn)輸穩(wěn)定性
提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時(shí)說(shuō)明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。注意應(yīng)考察經(jīng)過(guò)運(yùn)輸條件后實(shí)時(shí)穩(wěn)定性。
4. 陽(yáng)性判斷值研究
陽(yáng)性判斷值的確定：提交對(duì)申報(bào)試劑陰性/灰區(qū)/陽(yáng)性等結(jié)果判斷的陽(yáng)性判斷值（cut-off，CO）確定的研究資料，包括具體的試驗(yàn)方案、人群樣本選擇、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等。確定陽(yáng)性判斷值使用的樣本來(lái)源的選擇應(yīng)考慮到不同的地理區(qū)域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響。
如適用,可采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來(lái)選擇確定合理的陽(yáng)性判斷值；如結(jié)果存在灰區(qū)（equivocal zone），應(yīng)明確灰區(qū)建立的基礎(chǔ)。應(yīng)重點(diǎn)考察對(duì)弱陽(yáng)性樣本的區(qū)分能力，研究中應(yīng)包含有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的弱陽(yáng)性樣本例數(shù)。
如采用其他方法對(duì)陽(yáng)性判斷值進(jìn)行確認(rèn)研究，應(yīng)說(shuō)明這種方法的合理性。
陽(yáng)性判斷值的驗(yàn)證：應(yīng)搜集采用分布均勻的真實(shí)樣本對(duì)所確定的陽(yáng)性判斷值進(jìn)行驗(yàn)證。
提交陽(yáng)性判斷值所用樣本信息列表，至少包括性別、年齡、種族、臨床診斷信息、樣本來(lái)源機(jī)構(gòu)、抗體檢測(cè)結(jié)果等。注意，陽(yáng)性判斷值的驗(yàn)證樣本不應(yīng)與陽(yáng)性判斷值的確定樣本以及臨床試驗(yàn)樣本重復(fù)。
如果產(chǎn)品適用不同樣本類型，需要對(duì)所有樣本類型進(jìn)行陽(yáng)性判斷值的驗(yàn)證。
5.其他資料
5.1主要原材料研究資料
此產(chǎn)品的主要原材料包括抗原、抗體、質(zhì)控品、參考品等。應(yīng)提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應(yīng)提供其詳細(xì)制備過(guò)程；如主要原材料源于外購(gòu)，應(yīng)提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對(duì)比篩選試驗(yàn)資料、供應(yīng)商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料，供應(yīng)商應(yīng)固定，不得隨意更換。
5.1.1新型冠狀病毒特異的抗原、抗體
病原體特異的抗原、抗體是該類產(chǎn)品的關(guān)鍵原材料。由于新型冠狀病毒不同地域、不同人群感染的毒株之間存在的差異尚未明確，因此在選擇抗原、抗體原料時(shí)，應(yīng)注重抗原表位的選擇，避免毒株間差異造成的假陰性，亦應(yīng)考慮抗原在其他冠狀病毒的表達(dá)情況，避免存在交叉反應(yīng)出現(xiàn)假陽(yáng)性。抗原、抗體原材料研究資料中應(yīng)詳述該方面的考慮。
5.1.1.1新型冠狀病毒抗體檢測(cè)試劑所用特異性抗原
首先應(yīng)詳述抗原表位及選擇依據(jù)，此外應(yīng)提交抗原來(lái)源、制備、篩選、純化、鑒定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、功能性試驗(yàn)等）詳細(xì)試驗(yàn)資料。
主要包括以下兩種情況：
5.1.1.1.1企業(yè)自制抗原
如為天然抗原，則應(yīng)對(duì)毒株選擇、培養(yǎng)、抗原提取、純化、鑒定等試驗(yàn)過(guò)程予以詳述。如為重組抗原，則應(yīng)提交有關(guān)特定基因選擇、序列信息、克隆構(gòu)建及轉(zhuǎn)化、抗原表達(dá)及純化、鑒定等詳細(xì)資料，重組抗原應(yīng)明確與天然抗原結(jié)構(gòu)的異同。
5.1.1.1.2企業(yè)外購(gòu)抗原
應(yīng)詳述抗原的名稱、抗原生物學(xué)來(lái)源、供應(yīng)商名稱、提交供應(yīng)商選擇的研究資料及供應(yīng)商出具的抗原性能指標(biāo)及檢驗(yàn)報(bào)告。重組抗原應(yīng)描述關(guān)特定基因選擇、序列信息，克隆構(gòu)建及轉(zhuǎn)化，抗原表達(dá)及純化、鑒定等資料，重組抗原應(yīng)明確與天然抗原結(jié)構(gòu)的異同。
5.1.1.2其他主要原材料
除上述主要原材料外，產(chǎn)品中包含的其他主要原材料，如小鼠抗人IgM/IgG單克隆抗體、酶標(biāo)抗體、膠體金、硝酸纖維素膜、微孔板、樣本稀釋液等，均應(yīng)進(jìn)行選擇及驗(yàn)證，并提交相關(guān)資料。明確主要原材料的供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。免疫層析方法學(xué)的產(chǎn)品如適用于全血，應(yīng)介紹血細(xì)胞去除方式，并驗(yàn)證去除效果。
5.1.2試劑盒質(zhì)控品/質(zhì)控線
產(chǎn)品應(yīng)設(shè)置合理的質(zhì)控品/質(zhì)控線。質(zhì)控品應(yīng)至少包含陰性和陽(yáng)性兩個(gè)水平?？贵w檢測(cè)試劑陽(yáng)性質(zhì)控品可選擇臨床陽(yáng)性樣本，陰性質(zhì)控品可選擇臨床陰性樣本或陰性基質(zhì)等。提交相關(guān)原料的來(lái)源、選擇和性能確認(rèn)等相關(guān)研究資料，明確供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)應(yīng)對(duì)質(zhì)控品的檢測(cè)結(jié)果（如A值）做出明確的范圍要求（試驗(yàn)有效性的判斷）。
5.1.3企業(yè)參考品
該類產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復(fù)性參考品。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗(yàn)證的實(shí)際需要設(shè)置企業(yè)參考品。
應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料來(lái)源、選擇、制備、陰陽(yáng)性及濃度/滴度確認(rèn)方法或試劑等相關(guān)驗(yàn)證資料。企業(yè)參考品的基質(zhì)應(yīng)與待測(cè)樣本相同。新型冠狀病毒抗體檢測(cè)試劑的企業(yè)參考品的設(shè)置建議如下：
5.1.3.1陽(yáng)性參考品
陽(yáng)性參考品應(yīng)考慮覆蓋不同來(lái)源及特征的新型冠狀病毒感染樣本，可選擇至少各5份確認(rèn)為陽(yáng)性的臨床樣本，并設(shè)置不同滴度水平。
5.1.3.2陰性參考品
陰性參考品應(yīng)考慮檢測(cè)特異性的評(píng)價(jià)，應(yīng)納入正常臨床樣本、含類風(fēng)濕因子等干擾因素的樣本及其他病原體特異性抗體、抗原陽(yáng)性樣本，建議包括冠狀病毒（HKU1、OC43、NL63、229E）、流感病毒、腸道病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等抗體陽(yáng)性樣本。
5.1.3.3檢出限參考品
可設(shè)置臨床陽(yáng)性樣本的系列稀釋樣本，其中應(yīng)包含檢出限水平。
5.1.3.4重復(fù)性參考品
建議包括高、低兩個(gè)濃度的臨床樣本，其中一個(gè)濃度應(yīng)為檢出限附近的濃度。
5.2生產(chǎn)工藝研究資料
5.2.1產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。
5.2.2生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并提交研究資料說(shuō)明每一步驟生產(chǎn)工藝的研究確定資料。
5.2.3包被/標(biāo)記工藝研究，申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被/標(biāo)記液量、濃度、時(shí)間、條件等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。
5.2.4顯色系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。
（四）臨床評(píng)價(jià)資料
該類試劑應(yīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)應(yīng)滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第72號(hào)）的要求，如相關(guān)法規(guī)、文件有更新，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。下面僅說(shuō)明該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。
新冠病毒抗體檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)按要求在三家以上臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)應(yīng)按要求經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案系統(tǒng)備案。采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品或臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究，從而對(duì)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行確認(rèn)。
1. 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
新冠病毒抗體檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與產(chǎn)品預(yù)期用途相關(guān)，該類產(chǎn)品預(yù)期用途一般為新冠病毒感染肺炎的輔助診斷，臨床試驗(yàn)為觀察性研究。臨床試驗(yàn)中可選擇與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行臨床檢測(cè)結(jié)果的一致性比對(duì)，或與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究。
如臨床試驗(yàn)選擇試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行一致性比對(duì)，在同類產(chǎn)品選擇的過(guò)程中應(yīng)注意產(chǎn)品適用樣本類型、檢測(cè)方法學(xué)、檢測(cè)性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)體外診斷試劑具有較好的可比性。
如臨床試驗(yàn)選擇與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究，則臨床試驗(yàn)中應(yīng)選擇臨床上新型冠狀病毒感染的肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及疾病進(jìn)程的判定結(jié)果作為對(duì)比。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》等文件明確了新型冠狀病毒感染的肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)中關(guān)于病例的確診與排除應(yīng)能夠滿足上述診療方案要求。建議同時(shí)參考診斷所用核酸檢測(cè)結(jié)果，以利于抗體檢測(cè)試劑臨床性能的充分評(píng)價(jià)。
2. 受試者選擇
臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)為產(chǎn)品的預(yù)期適用人群，新冠病毒特異性IgM抗體檢測(cè)預(yù)期適用于近期（六個(gè)月以內(nèi)）未接種過(guò)新冠病毒疫苗或未感染過(guò)新冠病毒的新型冠狀病毒感染肺炎的疑似病例；新冠病毒特異性IgM抗體/IgG抗體聯(lián)合檢測(cè)、總抗體檢測(cè)預(yù)期適用于未接種過(guò)新冠病毒疫苗及既往未感染過(guò)新冠病毒的疑似病例。有關(guān)“疑似病例”的定義，參照現(xiàn)行有效的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》執(zhí)行。
臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)能夠代表產(chǎn)品適用人群的各種類型，包括新型冠狀病毒感染的肺炎確診病例、排除病例等。
其中確診病例應(yīng)包括不同疾病進(jìn)程的患者（如發(fā)病初期、中期、恢復(fù)期患者等）。
3. 臨床試驗(yàn)樣本要求
新型冠狀病毒抗體檢測(cè)試劑適用的樣本類型一般包括血清、血漿、靜脈全血、毛細(xì)血管全血等，試劑盒樣本采集建議按照《新型冠狀病毒感染的肺炎實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)指南》進(jìn)行。
對(duì)于不同的樣本類型，如臨床前研究證實(shí)檢測(cè)性能沒(méi)有差異（如血清、血漿樣本檢測(cè)性能沒(méi)有差異），則臨床試驗(yàn)中可匯總統(tǒng)計(jì),但應(yīng)注意臨床試驗(yàn)應(yīng)保證每種樣本類型均有試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)陽(yáng)性與陰性的樣本。臨床試驗(yàn)中亦可進(jìn)行兩種樣本類型的同源比對(duì)。
如產(chǎn)品適用的不同樣本類型差異較大（如：血清與靜脈全血、靜脈全血與毛細(xì)血管全血），建議針對(duì)不同樣本類型進(jìn)行同源比對(duì)，亦可分別按照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與已上市同類產(chǎn)品或臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對(duì)。
4. 臨床試驗(yàn)樣本量
臨床試驗(yàn)過(guò)程中建議根據(jù)產(chǎn)品性能及相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)采用合理的統(tǒng)計(jì)模型對(duì)最低樣本量進(jìn)行估算。其中臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)的確定應(yīng)依據(jù)該產(chǎn)品前期研究情況。以下針對(duì)不同臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)分別進(jìn)行樣本量的建議。
4.1與已上市同類產(chǎn)品的比對(duì)研究
如臨床試驗(yàn)采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，建議對(duì)比試劑檢測(cè)陽(yáng)性樣本不少于200例，陰性樣本不少于300例。?
臨床試驗(yàn)樣本量除需滿足上述最低樣本量要求外，還應(yīng)保證入組病例覆蓋受試者的各種特征；如針對(duì)確診病例應(yīng)涵蓋疾病感染的各個(gè)進(jìn)程，病毒感染早期、中期病例應(yīng)分別不應(yīng)低于所有確診的25%。
4.2 與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比對(duì)研究
如臨床試驗(yàn)采用試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對(duì)研究。針對(duì)確診病例，試驗(yàn)體外診斷試劑針對(duì)不同疾病進(jìn)程的病例產(chǎn)品臨床性能存在差異，為了充分確認(rèn)產(chǎn)品針對(duì)不同疾病進(jìn)程病例的臨床性能，建議每一疾病階段（早期、中期和后期）病例數(shù)不少于70例。早期病例一般指發(fā)病0-7天的病例；中期病例一般指發(fā)病8-14天病例；后期病例一般指14天以后病例。針對(duì)排除病例，排除病例建議不少于300例。
4.3 不同樣本類型樣本量要求
如申報(bào)產(chǎn)品適用于不同樣本類型，臨床試驗(yàn)需進(jìn)行不同樣本類型的同源比對(duì)時(shí)，每種樣本類型的陽(yáng)性和陰性樣本例數(shù)建議均不少于70例。
5. 臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析
5.1 與已上市同類產(chǎn)品比對(duì)
如臨床試驗(yàn)?zāi)康臑轵?yàn)證申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的一致性，統(tǒng)計(jì)分析一般以2×2表的形式總結(jié)兩種分析方法的檢測(cè)結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率、Kappa值等指標(biāo)及其可信區(qū)間。除此之外，還應(yīng)同時(shí)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)評(píng)價(jià)兩種分析方法的一致性。
如產(chǎn)品臨床試驗(yàn)采用其他統(tǒng)計(jì)學(xué)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，如優(yōu)效性試驗(yàn)等，應(yīng)充分說(shuō)明其合理性。
5.2 與臨床參考方法比對(duì)
臨床試驗(yàn)中針對(duì)有新型冠狀病毒感染的確診/排除結(jié)論的病例，應(yīng)以臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為對(duì)照，以2×2表的形式統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)體外診斷試劑的總體臨床靈敏度和特異度。同時(shí)，針對(duì)不同病程階段的患者進(jìn)行分層分析。臨床性能的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)及各亞組評(píng)價(jià)指標(biāo)均應(yīng)滿足臨床對(duì)此類檢測(cè)試劑的要求。
為評(píng)價(jià)IgG和IgM聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義，除針對(duì)IgG和IgM檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分別統(tǒng)計(jì)外，還應(yīng)進(jìn)行兩項(xiàng)指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)分析。
臨床試驗(yàn)中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者的流行病學(xué)背景、臨床癥狀、疾病轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行充分的分析。
5.3 不同樣本類型的統(tǒng)計(jì)分析
臨床試驗(yàn)如涉及確認(rèn)不同樣本類型同源比對(duì)的臨床性能，統(tǒng)計(jì)分析一般以2×2表的形式總結(jié)兩種樣本類型的檢測(cè)結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率、Kappa值等指標(biāo)及其可信區(qū)間。除此之外，還應(yīng)同時(shí)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)評(píng)價(jià)兩種樣本類型檢測(cè)結(jié)果的一致性。
6. 境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的認(rèn)可
境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。提交完整的臨床試驗(yàn)方案、報(bào)告和倫理審查意見(jiàn)，以及該數(shù)據(jù)適用于中國(guó)患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異的對(duì)比資料和臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異對(duì)于臨床試驗(yàn)結(jié)果影響的論證資料。
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)上述臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要求，論證境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的充分性。
7. 臨床評(píng)價(jià)資料的形式要求
申請(qǐng)人應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等法規(guī)文件要求提交臨床評(píng)價(jià)綜述、各機(jī)構(gòu)倫理審查意見(jiàn)、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)小結(jié)以及臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表作為臨床試驗(yàn)小結(jié)的附件提交。數(shù)據(jù)表中應(yīng)包括檢測(cè)病例的編號(hào)、年齡、性別、樣本類型、采集時(shí)間、臨床診斷背景信息、本產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果、對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果（如有）及新型冠狀病毒感染的確診或排除結(jié)果等，臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)集中每一病例編號(hào)應(yīng)能夠溯源。鑒于抗體的產(chǎn)生與病原體感染病程密切相關(guān)，建議在臨床背景信息中詳述患者發(fā)病時(shí)間、癥狀變化、疾病轉(zhuǎn)歸等，為了確認(rèn)入組病例是否為產(chǎn)品預(yù)期適用人群，建議提供病例的疫苗接種情況（具體要求參見(jiàn)附表）。
（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)格式應(yīng)滿足《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中技術(shù)內(nèi)容應(yīng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，應(yīng)以規(guī)范格式進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗體檢測(cè)試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：
1.【預(yù)期用途】
產(chǎn)品預(yù)期用途的描述應(yīng)符合現(xiàn)行的疾病防治指南，其臨床試驗(yàn)入組病例應(yīng)能夠覆蓋產(chǎn)品適用人群。建議產(chǎn)品預(yù)期用途包括如下內(nèi)容：
針對(duì)新冠病毒特異性IgM檢測(cè)試劑，其預(yù)期用途為用于體外定性檢測(cè)近期未接種新冠病毒疫苗或未感染過(guò)新冠病毒人群的血清、血漿、靜脈全血、毛細(xì)血管全血（樣本類型根據(jù)產(chǎn)品驗(yàn)證與確認(rèn)情況而定）樣本中新型冠狀病毒（2019-nCoV）IgM抗體；針對(duì)新冠病毒特異性IgM抗體/IgG抗體聯(lián)合檢測(cè)、總抗體檢測(cè)，其預(yù)期用途為用于體外定性檢測(cè)未接種新冠病毒疫苗或未感染過(guò)新冠病毒人群的血清、血漿、靜脈全血、毛細(xì)血管全血（樣本類型根據(jù)產(chǎn)品驗(yàn)證與確認(rèn)情況而定）樣本中新型冠狀病毒（2019-nCoV）IgM抗體/IgG抗體、總抗體，如針對(duì)該預(yù)期用途產(chǎn)品為IgM抗體、IgG抗體未在一個(gè)注冊(cè)單元，建議分別在兩個(gè)產(chǎn)品中明確聯(lián)合檢測(cè)的要求。
檢測(cè)結(jié)果僅用作對(duì)新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性疑似病例的補(bǔ)充檢測(cè)指標(biāo)或疑似病例診斷中與核酸檢測(cè)協(xié)同使用，不能作為新型冠狀病毒感染的肺炎確診和排除的依據(jù)，不適用于一般人群的篩查。
檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性還需進(jìn)一步確認(rèn)，檢測(cè)結(jié)果陰性不能排除感染的可能性。
本試劑盒檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，建議結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)病情進(jìn)行綜合分析。
開(kāi)展新型冠狀病毒實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，應(yīng)符合《新冠病毒樣本采集和檢測(cè)技術(shù)指南》等的要求，做好生物安全工作。
該產(chǎn)品僅限醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。
2.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：
2.1樣本采集：明確采集時(shí)間、采集順序、采集量等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。說(shuō)明采集方法及樣本類型，對(duì)于血漿、全血樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。
2.2干擾物的影響：明確常見(jiàn)干擾物對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否產(chǎn)生影響，明確可接受的最大干擾物濃度。
2.3樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件（如冷藏、冷凍等）及不同保存條件下的保存時(shí)限和運(yùn)輸條件等。冷藏、冷凍樣本檢測(cè)前是否需要恢復(fù)室溫，冷凍樣本的凍融次數(shù)限制等。
2.4應(yīng)包括樣本應(yīng)采用的滅活方式，采用該方式的依據(jù)，以及滅活需要的時(shí)間等。
3.【檢驗(yàn)方法】
詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟：
3.1實(shí)驗(yàn)環(huán)境：實(shí)驗(yàn)室的溫度、濕度要求，檢測(cè)試劑及樣本的復(fù)溫要求等。
3.2試劑配制方法，試劑開(kāi)封后使用方法等。
3.3高濃度樣本稀釋的方法。
3.4試驗(yàn)條件：操作步驟、溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等。
3.5質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結(jié)果的要求（試驗(yàn)有效性的判斷），質(zhì)控結(jié)果不符合要求的處理方式。
3.6對(duì)于膠體金法檢測(cè)試劑可以圖示形式顯示正確的檢驗(yàn)操作方法、程序等。特別注意應(yīng)強(qiáng)調(diào)操作溫度及濕度條件、讀取結(jié)果的時(shí)間。
3.7特別說(shuō)明檢驗(yàn)操作過(guò)程中的注意事項(xiàng)。
4.【陽(yáng)性判斷值】建議將陽(yáng)性判斷值確定與驗(yàn)證的方法，采用的樣本及例數(shù)總結(jié)至該項(xiàng)下。
5.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
結(jié)合質(zhì)控線/對(duì)照品/質(zhì)控品/校準(zhǔn)品以及樣本的檢測(cè)結(jié)果，對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果組合及相應(yīng)的解釋進(jìn)行詳述。對(duì)于膠體金法檢測(cè)試劑可采用圖示形式顯示檢測(cè)結(jié)果。檢驗(yàn)結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)以陽(yáng)性判斷值的研究結(jié)論為依據(jù)。如有適用的臨床診療指南，則應(yīng)在此項(xiàng)下引用，相應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)符合相關(guān)指南的要求。如有灰區(qū)判定，詳細(xì)說(shuō)明灰區(qū)樣本的處理方法。
6.【檢驗(yàn)方法的局限性】
綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測(cè)方法及適用范圍等信息，對(duì)可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明，建議包括以下內(nèi)容：
6.1本產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不應(yīng)作為臨床診治的唯一依據(jù)，對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（尤其是病原學(xué)檢測(cè)）、治療反應(yīng)及流行病學(xué)等信息綜合考慮。
6.2不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、處理及不當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)環(huán)境均有可能導(dǎo)致假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果。
6.3根據(jù)機(jī)體被病毒感染后產(chǎn)生抗體的基礎(chǔ)理論，特異性IgM抗體產(chǎn)生較早，持續(xù)時(shí)間較短；IgG抗體產(chǎn)生較晚，持續(xù)時(shí)間較IgM抗體長(zhǎng)。另外，由于病毒感染到機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體需經(jīng)一定時(shí)間、抗體的強(qiáng)度存在個(gè)體差異，與感染抗原的量及抗原的抗原性強(qiáng)度相關(guān)。所以應(yīng)將IgM抗體檢測(cè)結(jié)果、IgG抗體檢測(cè)結(jié)果、采樣時(shí)間、臨床指征及出現(xiàn)時(shí)間等綜合考慮?？贵w檢測(cè)陽(yáng)性者也應(yīng)結(jié)合其他臨床指征綜合判斷。
6.4感染初期，抗體可能未產(chǎn)生或者產(chǎn)生水平低于產(chǎn)品檢出限，而產(chǎn)生陰性結(jié)果。檢測(cè)陰性不能排除急性感染，對(duì)于可疑的樣本建議進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)，或至少間隔7天再次檢測(cè)。
6.5評(píng)價(jià)血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果時(shí)需要結(jié)合患者的臨床病程、基礎(chǔ)狀況以及年齡等因素綜合考慮，如：免疫功能低下、缺陷或免疫功能受抑制的人群、產(chǎn)生抗體能力較低的嬰幼兒，可能不產(chǎn)生或產(chǎn)生低滴度的抗體，其血清學(xué)抗體檢測(cè)的參考價(jià)值有限，可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋。
6.6新冠病毒特異性IgG檢測(cè)不適用于曾經(jīng)感染過(guò)新冠病毒的人群。
6.7注射過(guò)新冠病毒疫苗的人群，其抗體水平可能為陽(yáng)性，其IgM、IgG抗體檢測(cè)的參考價(jià)值有限，可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋。
6.8新冠病毒抗體檢測(cè)的結(jié)果不能用于評(píng)估人體是否已經(jīng)對(duì)新冠病毒肺炎具備免疫力,特別是不能用于評(píng)估新冠病毒疫苗的作用和功效。
6.9在近幾個(gè)月內(nèi)接受過(guò)輸血或其他血液制品治療的人群，對(duì)其陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果的分析應(yīng)慎重。
6.10該產(chǎn)品為定性分析產(chǎn)品，結(jié)果并不能準(zhǔn)確反映新型冠狀病毒（2019-nCoV）IgM/IgG抗體的滴度。
6.11其他需要說(shuō)明的局限性等。
7.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
簡(jiǎn)述以下性能指標(biāo)：
7.1國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品和企業(yè)參考品符合率。
7.2檢出限：簡(jiǎn)要介紹評(píng)價(jià)方法、所用樣本情況以及評(píng)價(jià)結(jié)果。
7.3對(duì)包容性的研究情況進(jìn)行總結(jié)。
7.4對(duì)精密度的研究情況進(jìn)行總結(jié)。
7.5分析特異性
7.5.1交叉反應(yīng)：詳述交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體種類，及有/無(wú)交叉反應(yīng)的濃度水平。
7.5.2干擾試驗(yàn)：說(shuō)明驗(yàn)證的干擾物質(zhì)種類及有/無(wú)干擾反應(yīng)的濃度水平。
7.6臨床試驗(yàn)：簡(jiǎn)要介紹試驗(yàn)方法、受試者及樣本、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論等。
8.【注意事項(xiàng)】
8.1本產(chǎn)品僅用于體外診斷。
8.2明確本試劑盒所采用的生物學(xué)來(lái)源的組分，雖經(jīng)滅活，但不能保證其不具有潛在傳染性，需要嚴(yán)格按照生物安全有關(guān)規(guī)定操作，遵循實(shí)驗(yàn)室操作的常規(guī)規(guī)定。所有樣品、洗滌液（如適用）和各種廢棄物均應(yīng)按污染物處理。
8.3試劑操作的注意事項(xiàng)，如是否需要平衡至室溫再使用，是否需要搖勻等。不同批號(hào)的試劑是否可以混用。
8.4有關(guān)實(shí)驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。
三、參考文獻(xiàn)
1.《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）[Z].
2.《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào)）[Z].
3. 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì). 新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第九版) [Z]. 2022-03-15.
4. 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì).新型冠狀病毒肺炎防控方案（第八版）[Z].2021-05-14.
5. 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì)疾病預(yù)防控制局. 新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南（第一版）[Z].2021-03-29.
附件3?
新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)試劑的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，也不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循法規(guī)的前提下使用指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
新型冠狀病毒（2019-nCoV）屬于β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑約為60~140nm。具有5個(gè)必需基因，分別針對(duì)核蛋白（N）、病毒包膜（E）、基質(zhì)蛋白（M）和刺突蛋白（S）4種結(jié)構(gòu)蛋白及RNA依賴性的RNA聚合酶（RdRp）。核蛋白（N）包裹RNA基因組構(gòu)成核衣殼，外面圍繞著病毒包膜（E），病毒包膜包埋有基質(zhì)蛋白（M）和刺突蛋白（S）等蛋白。
實(shí)驗(yàn)室檢查包括一般檢查，病原學(xué)及血清學(xué)檢查，胸部影像學(xué)檢查等。病原學(xué)檢查又包括核酸檢測(cè)和抗原檢測(cè)。
本指導(dǎo)原則適用于以抗原抗體反應(yīng)為原理，對(duì)鼻拭子、咽拭子、鼻咽拭子等上呼吸道樣本中的新型冠狀病毒(2019-nCoV )抗原進(jìn)行體外定性的檢測(cè)試劑。
本指導(dǎo)原則適用于新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)申請(qǐng)和變更注冊(cè)申請(qǐng)的情形。本指導(dǎo)原則僅針對(duì)新型冠狀病毒抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料中的部分內(nèi)容進(jìn)行撰寫(xiě)，其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào)）等相關(guān)法規(guī)要求。
二、注冊(cè)審查要點(diǎn)
（一）監(jiān)管信息
1. 產(chǎn)品名稱及分類編碼
產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）及相關(guān)法規(guī)的要求，如新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)試劑盒（膠體金法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第三類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。
2. 其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。
（二）綜述資料
綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史及其他需說(shuō)明的內(nèi)容。其中，產(chǎn)品描述中應(yīng)詳述檢測(cè)原理、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類和/或前代產(chǎn)品的比較，應(yīng)著重從方法學(xué)、檢驗(yàn)原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細(xì)說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。
（三）非臨床資料
1. 產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告
1.1 產(chǎn)品技術(shù)要求
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（2022年第8號(hào)）的要求編寫(xiě)。該類產(chǎn)品作為第三類體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。
如有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于相應(yīng)的要求。
1.2 產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告
新型冠狀病毒抗原檢測(cè)試劑已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的相關(guān)要求，并使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。
2. 分析性能研究
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行所有分析性能研究，提交具體研究方法、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。
如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評(píng)估的資料。如申報(bào)產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)各包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗(yàn)證。對(duì)于不同的樣本類型應(yīng)分別提交相應(yīng)的分析性能評(píng)估資料。配套的不同保存液或裂解液至少應(yīng)進(jìn)行檢出限、精密度、包容性、干擾研究。
分析性能評(píng)估所用樣本的基本信息均需明確，例如樣本來(lái)源、樣本類型、采集和處理方式、稀釋方式、定值過(guò)程及數(shù)據(jù)等。研究中采用的新型冠狀病毒樣本，應(yīng)采用合理方法對(duì)樣本進(jìn)行標(biāo)定，包括拷貝數(shù)、Ct值、TCID50值等。分析性能評(píng)估用樣本應(yīng)為真實(shí)樣本或病毒培養(yǎng)物，如需稀釋?xiě)?yīng)采用陰性基質(zhì)進(jìn)行稀釋。
建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：
2.1 樣本穩(wěn)定性
應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對(duì)不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評(píng)價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、保存液、裂解液和運(yùn)輸條件（如涉及）等。如樣本采集后需加入保存液、裂解液等，應(yīng)同時(shí)對(duì)處理后的樣本進(jìn)行樣本穩(wěn)定性的研究。建議對(duì)不同的滅活方式進(jìn)行驗(yàn)證。
2.2 適用的樣本類型
列明產(chǎn)品適用的樣本類型。
2.3 精密度
應(yīng)對(duì)精密度指標(biāo)，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)等的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。
應(yīng)考慮運(yùn)行、時(shí)間、操作者、儀器、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。
設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期，例如：為期至少20天的檢測(cè)，具體方案可參考性能評(píng)價(jià)相關(guān)文件進(jìn)行。
用于精密度評(píng)價(jià)的臨床樣本應(yīng)至少包含3個(gè)水平：陰性樣本、臨界陽(yáng)性樣本、（中或強(qiáng)）陽(yáng)性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木芏纫螅?/span>
①陰性樣本：待測(cè)物濃度低于檢出限或?yàn)榱銤舛?，陰性檢出率應(yīng)為100%（n≥20）。
②臨界陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度略高于試劑盒的檢出限，陽(yáng)性檢出率應(yīng)≥95%（n≥20）。
③中/強(qiáng)陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度呈中度到強(qiáng)陽(yáng)性，陽(yáng)性檢出率為100%且CV≤15%（n≥20）,或條帶結(jié)果顯色均一。
2.4 包容性
使用具有時(shí)間和區(qū)域特征性的不同來(lái)源的至少10例樣本進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)包括重復(fù)性、檢出限等，提供樣本及濃度的確認(rèn)方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)。樣本應(yīng)覆蓋目前國(guó)內(nèi)變異株的常見(jiàn)類型，以考察對(duì)不同變異株的檢出能力。
2.5 檢出限
2.5.1檢出限的確定
建議對(duì)病毒進(jìn)行梯度稀釋后研究確定檢出限，每個(gè)梯度的病毒稀釋液重復(fù)3～5份，每份稀釋液重復(fù)檢測(cè)不少于20次，將具有95%陽(yáng)性檢出率的病毒水平作為檢出限。
應(yīng)分別選擇不同來(lái)源具有代表性的3個(gè)樣本進(jìn)行檢出限的確定。
2.5.2檢出限的驗(yàn)證
選擇具有時(shí)間和區(qū)域特征性的至少3個(gè)樣本（與檢出限確定不同樣本）在檢出限濃度水平進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)達(dá)到95%陽(yáng)性檢出率。
應(yīng)提供詳細(xì)的病毒滴度的確定方法，同時(shí)應(yīng)詳細(xì)描述病毒樣本的確認(rèn)方法及驗(yàn)證結(jié)果。
2.6 分析特異性
2.6.1交叉反應(yīng)驗(yàn)證
地方性人類冠狀病毒（HKU1，OC43，NL63和229E）；SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒。
H1N1（新型甲型H1N1流感病毒（2009）、季節(jié)性H1N1流感病毒）、H3N2、H5N1、H7N9，乙型流感Yamagata、Victoria，副流感病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，呼吸道合胞病毒A、B型，鼻病毒A、B、C組，腺病毒1、2、3、4、5、7、55型，腸病毒A、B、C、D組，EB病毒、麻疹病毒、人巨細(xì)胞病毒、輪狀病毒、諾如病毒、腮腺炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、人偏肺病毒。
肺炎支原體、肺炎衣原體、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、結(jié)核分枝桿菌、白色念珠菌。
驗(yàn)證不少于20份正常人樣本。
除SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒可采用重組蛋白外，各病原體均應(yīng)采用臨床樣本或培養(yǎng)物進(jìn)行驗(yàn)證。提供所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體樣本的來(lái)源、陰陽(yáng)性、種屬/型別和濃度/滴度確認(rèn)等試驗(yàn)資料。建議在病原體的醫(yī)學(xué)相關(guān)水平進(jìn)行交叉反應(yīng)的驗(yàn)證，如病毒濃度為105?pfu/mL或更高。
2.6.2內(nèi)源/外源物質(zhì)干擾
建議在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）條件下進(jìn)行評(píng)價(jià)，在病毒抗原臨界陽(yáng)性水平進(jìn)行干擾試驗(yàn)驗(yàn)證。?
表1 用于干擾試驗(yàn)的物質(zhì)
2.7 高劑量鉤狀效應(yīng)?
應(yīng)評(píng)估高劑量鉤狀效應(yīng)并提交研究資料。
2.8 提供企業(yè)參考品驗(yàn)證資料：根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設(shè)置情況，采用三批產(chǎn)品對(duì)企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并提供詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
2.9 反應(yīng)體系
2.9.1反應(yīng)條件確定：注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、判讀時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌液體積和洗滌次數(shù)（如涉及）等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。
2.9.2反應(yīng)體系中樣本加樣方式及加樣量確定：通過(guò)試驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，還應(yīng)對(duì)樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進(jìn)行研究。
2.9.3采樣拭子及樣本保存液的選擇：對(duì)拭子頭和拭子桿的材質(zhì)要求。明確保存液或裂解液的成分、濃度、使用量的要求等。
3. 穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、開(kāi)瓶（開(kāi)封）穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等，注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。
4. 陽(yáng)性判斷值研究
提交對(duì)申報(bào)試劑陰性/灰區(qū)/陽(yáng)性等結(jié)果判斷的陽(yáng)性判斷值（cut-off,CO）確定的研究資料，包括具體的試驗(yàn)方案、人群及受試者樣本選擇、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等。建立陽(yáng)性判斷值使用的樣本來(lái)源的選擇應(yīng)考慮到不同的地理區(qū)域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響。如果產(chǎn)品適用不同樣本類型，需要對(duì)所有樣本類型進(jìn)行陽(yáng)性判斷值的驗(yàn)證。
如適用，可采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來(lái)選擇確定合理的陽(yáng)性判斷值；如結(jié)果存在灰區(qū)（equivocal zone），應(yīng)明確灰區(qū)建立的基礎(chǔ)。如采用其他方法對(duì)陽(yáng)性判斷值進(jìn)行確認(rèn)研究，應(yīng)說(shuō)明這種方法的合理性。
5. 其他資料
5.1主要原材料研究資料
此產(chǎn)品的主要原材料包括抗體、質(zhì)控品（線）、參考品等。應(yīng)提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應(yīng)提供其詳細(xì)制備過(guò)程；如主要原材料源于外購(gòu)，應(yīng)提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對(duì)比篩選試驗(yàn)資料、供應(yīng)商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料，供應(yīng)商應(yīng)固定，不得隨意更換。
5.1.1新型冠狀病毒特異的抗體
病原體特異的抗體是該類產(chǎn)品的關(guān)鍵原材料。由于新型冠狀病毒不同地域、不同人群感染的毒株之間存在的差異尚未明確，因此在選擇抗體原料時(shí)，應(yīng)注重結(jié)合表位的選擇，避免毒株間差異造成的假陰性，亦應(yīng)考慮抗原在其他冠狀病毒的表達(dá)情況，避免存在交叉反應(yīng)出現(xiàn)假陽(yáng)性。原材料研究資料中應(yīng)詳述該方面的考慮。
首先應(yīng)詳述抗體所針對(duì)的抗原表位、抗體制備所用免疫原以及確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)，此外應(yīng)提交抗體來(lái)源、制備、篩選、鑒定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)、功能性試驗(yàn)等）等詳細(xì)試驗(yàn)資料。
自制抗體，如使用天然抗原作為免疫原，應(yīng)提供該天然抗原的來(lái)源；如使用重組抗原或其他人工合成抗原作為免疫原，應(yīng)提供相應(yīng)的核酸或者蛋白序列信息。針對(duì)抗體的制備、鑒定等過(guò)程，應(yīng)提交詳細(xì)的研究資料和工藝穩(wěn)定性驗(yàn)證資料。
外購(gòu)抗體，應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源，供應(yīng)商名稱；提交供應(yīng)商選擇的研究資料及供應(yīng)商出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)報(bào)告。
5.1.2其他主要原材料
除上述主要原材料外，產(chǎn)品中包含的其他主要原材料，如二級(jí)抗體、膠體金、發(fā)光物、硝酸纖維素膜、微孔板、樣本稀釋液、提取液等，均應(yīng)進(jìn)行選擇及驗(yàn)證，并提交相關(guān)資料。明確供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。
5.1.3試劑盒質(zhì)控品/質(zhì)控線
產(chǎn)品應(yīng)設(shè)置合理的質(zhì)控品/質(zhì)控線。質(zhì)控品應(yīng)至少包含陰性和陽(yáng)性兩個(gè)水平。提交相關(guān)原料的來(lái)源、選擇和性能確認(rèn)等相關(guān)研究資料，明確供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)質(zhì)控品的檢測(cè)結(jié)果做出明確的范圍要求（試驗(yàn)有效性的判斷）。
5.1.4企業(yè)參考品
該類產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復(fù)性參考品。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗(yàn)證的實(shí)際需要設(shè)置企業(yè)參考品。
應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料來(lái)源、選擇、制備、陰陽(yáng)性及濃度/滴度確認(rèn)方法或試劑等相關(guān)驗(yàn)證資料。企業(yè)參考品應(yīng)采用臨床樣本，或者使用病毒培養(yǎng)液加入陰性基質(zhì)。企業(yè)參考品的設(shè)置建議如下：
5.1.4.1陽(yáng)性參考品
陽(yáng)性參考品應(yīng)考慮覆蓋不同來(lái)源及特征的樣本，可選擇至少各5份確認(rèn)為陽(yáng)性的樣本，并設(shè)置不同滴度水平。
5.1.4.2陰性參考品
陰性參考品應(yīng)考慮檢測(cè)特異性的評(píng)價(jià)，建議包括冠狀病毒（HKU1、OC43、NL63、229E）、流感病毒、腸道病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等抗原陽(yáng)性樣本。
5.1.4.3檢出限參考品
可設(shè)置系列稀釋樣本，其中應(yīng)包含檢出限水平。
5.1.4.4重復(fù)性參考品
建議包括高、低兩個(gè)濃度的樣本，其中一個(gè)濃度應(yīng)為檢出限附近的濃度。
5.2?生產(chǎn)工藝的研究資料
5.2.1產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。
5.2.2生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。
5.2.3包被/標(biāo)記工藝研究，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被/標(biāo)記液量、濃度、時(shí)間、條件等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。
5.2.4顯色系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。
（四）臨床評(píng)價(jià)資料
該類試劑應(yīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）、《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第72號(hào)）的要求，如相關(guān)法規(guī)、文件有更新，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。下面僅說(shuō)明該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。
1. 產(chǎn)品臨床性能評(píng)價(jià)
1.1試驗(yàn)方法
采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市、靈敏度較高的新型冠狀病毒核酸檢測(cè)試劑進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)的方法，對(duì)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)?？紤]到產(chǎn)品可能的適用人群和使用場(chǎng)景，試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)可由經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的實(shí)驗(yàn)室人員操作，或者由非專業(yè)使用者進(jìn)行檢測(cè)。
如試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)由非專業(yè)使用者進(jìn)行檢測(cè)，為了實(shí)現(xiàn)盲法操作，避免因受試者已經(jīng)知曉自身的感染狀態(tài)而引入偏倚，臨床試驗(yàn)應(yīng)按照方案要求順序納入新型冠狀病毒肺炎的疑似病例，不應(yīng)納入已知感染狀態(tài)的受試者。樣本量應(yīng)根據(jù)篩選人群發(fā)病率進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)估算，最終入組受試者中陽(yáng)性例數(shù)應(yīng)滿足最低要求。這種試驗(yàn)方法主要適用于人群發(fā)病率較高時(shí)的情形。
如試驗(yàn)體外診斷試劑由經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的實(shí)驗(yàn)室人員檢測(cè)，則為了充分評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑對(duì)于所有目標(biāo)人群及使用場(chǎng)景的適用性，還應(yīng)同時(shí)選取一定量受試者進(jìn)行新型冠狀病毒抗原檢測(cè)試劑非專業(yè)使用者檢測(cè)與經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的實(shí)驗(yàn)室人員檢測(cè)的對(duì)比試驗(yàn)。非專業(yè)使用者檢測(cè)時(shí)除了產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等生產(chǎn)企業(yè)提供的必要信息外不應(yīng)接受任何形式的培訓(xùn)和指導(dǎo)。
對(duì)比試驗(yàn)中，試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑應(yīng)盡量針對(duì)同一份樣本或同步采集的相同樣本類型（采樣順序應(yīng)隨機(jī)）樣本進(jìn)行檢測(cè)。若尚無(wú)相同樣本類型核酸檢測(cè)試劑批準(zhǔn)上市，也可選擇適合的同源樣本，如鼻咽拭子或口咽拭子樣本進(jìn)行對(duì)比試劑檢測(cè)。應(yīng)對(duì)對(duì)比試劑的選擇進(jìn)行充分論述，特別是對(duì)比試劑靈敏度能否滿足評(píng)價(jià)要求、試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑的可比性等，應(yīng)進(jìn)行充分討論。對(duì)比試劑檢測(cè)過(guò)程應(yīng)符合該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)要求。
1.2受試者選擇
臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)來(lái)自產(chǎn)品的預(yù)期適用人群。根據(jù)前期研究數(shù)據(jù)，新型冠狀病毒抗原檢測(cè)主要適用于急性感染期患者，建議為出現(xiàn)癥狀后7天之內(nèi)的患者。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)明確受試者入組標(biāo)準(zhǔn)，并說(shuō)明依據(jù)。入組受試者應(yīng)能夠代表產(chǎn)品適用人群的各種情形，例如：應(yīng)包括不同年齡、性別受試者；陽(yáng)性病例應(yīng)包括不同病毒載量（根據(jù)同步核酸檢測(cè)結(jié)果確定）的病例，以及出現(xiàn)癥狀不同時(shí)間（1～7天）的病例；陰性病例應(yīng)包括有疑似癥狀的其他呼吸道病原體感染病例等。
臨床試驗(yàn)中需要進(jìn)行非專業(yè)使用者檢測(cè)操作的受試者應(yīng)為無(wú)醫(yī)學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢驗(yàn)相關(guān)專業(yè)背景、且不具有任何體外診斷試劑操作經(jīng)驗(yàn)、符合產(chǎn)品預(yù)期適用范圍的人，并能夠代表不同年齡段、不同教育水平、不同專業(yè)背景人群。特別是60歲以上的老年人以及初中或初中以下教育水平的受試者應(yīng)占有一定的比例。
1.3樣本量
針對(duì)新型冠狀病毒抗原檢測(cè)試劑與新型冠狀病毒核酸檢測(cè)試劑的對(duì)比試驗(yàn)，根據(jù)已有研究數(shù)據(jù)進(jìn)行初步估算，建議對(duì)比試劑（核酸檢測(cè)試劑）檢測(cè)陽(yáng)性樣本不少于200例，陰性樣本不少于300例。為了對(duì)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行充分評(píng)價(jià)，陽(yáng)性樣本中，不同病毒載量樣本（依據(jù)對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果確定）應(yīng)分別具有足夠的樣本量：以核酸檢測(cè)試劑陽(yáng)性判斷值Ct≤38為例，建議Ct值≤30的陽(yáng)性樣本例數(shù)不低于170例，Ct值＞30的陽(yáng)性樣本例數(shù)不低于30例。
針對(duì)新型冠狀病毒抗原檢測(cè)試劑非專業(yè)使用者檢測(cè)與經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的實(shí)驗(yàn)室人員檢測(cè)的對(duì)比試驗(yàn)，建議納入至少70例抗原陽(yáng)性受試者，70例抗原陰性受試者，應(yīng)盡可能納入尚未確認(rèn)新型冠狀病毒感染狀態(tài)的疑似病例。當(dāng)人群發(fā)病率維持較低水平時(shí)，根據(jù)臨床試驗(yàn)需要，陽(yáng)性受試者可以視情形納入已知感染狀態(tài)的受試者。
如果試驗(yàn)體外診斷試劑同時(shí)適用于多種上呼吸道樣本類型，則每種樣本類型應(yīng)分別具有一定數(shù)量的陽(yáng)性和陰性樣本，建議均不少于70例。除上呼吸道樣本之外，如試驗(yàn)體外診斷試劑還適用于其他樣本類型，建議針對(duì)樣本類型的適用性進(jìn)行充分的論證與臨床研究，相關(guān)樣本類型的樣本量應(yīng)進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)估算。
新型冠狀病毒抗原檢測(cè)中樣本采集和處理方式是影響產(chǎn)品性能的重要因素，應(yīng)在非臨床研究中進(jìn)行充分評(píng)價(jià)，并在臨床試驗(yàn)過(guò)程中嚴(yán)格遵循說(shuō)明書(shū)要求。
如試驗(yàn)體外診斷試劑同時(shí)適用于多種反應(yīng)體系（包括不同樣本保存液等），且經(jīng)非臨床研究證明，分析性能沒(méi)有差異，可選擇典型的反應(yīng)體系進(jìn)行臨床試驗(yàn)；如非臨床研究證明，分析性能存在差異，則應(yīng)針對(duì)不同的反應(yīng)體系分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并分別計(jì)算樣本量。
1.4臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)
臨床試驗(yàn)應(yīng)在不少于3家（含3家）、具備相應(yīng)條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展。
1.5臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析
描述性統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)對(duì)入組人群進(jìn)行人口學(xué)分析，包括年齡、性別和臨床診斷背景信息等。
臨床試驗(yàn)結(jié)果一般以2×2表的形式進(jìn)行總結(jié)，并據(jù)此計(jì)算陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率及其95%置信區(qū)間。同時(shí)應(yīng)針對(duì)不同病毒載量（根據(jù)核酸檢測(cè)結(jié)果）和不同樣本類型等進(jìn)行分層分析。
臨床試驗(yàn)中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者同步臨床診斷結(jié)果或其他檢測(cè)試劑檢測(cè)結(jié)果等信息進(jìn)行充分的分析。
2.?可用性評(píng)價(jià)
可用性評(píng)價(jià)的目的在于確認(rèn)說(shuō)明書(shū)易讀性以及非專業(yè)使用者按照說(shuō)明書(shū)完成全部檢測(cè)流程的能力。入組人群應(yīng)參考“1.2中受試者選擇”中的相關(guān)要求，總例數(shù)建議不少于30例，無(wú)需納入新型冠狀病毒感染陽(yáng)性病例。
可用性評(píng)價(jià)中由非專業(yè)使用者按照說(shuō)明書(shū)要求完成采樣、檢測(cè)、結(jié)果解讀等全部過(guò)程，整個(gè)過(guò)程由一位醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)觀察并記錄，記錄內(nèi)容應(yīng)至少包括主要的質(zhì)控點(diǎn)，例如樣本采集方式是否正確、樣本量是否充足、是否可能發(fā)生樣本污染、檢測(cè)過(guò)程是否正確、結(jié)果判讀是否正確等，特別是過(guò)程中遇到的任何困難，應(yīng)詳細(xì)記錄，并給出總體可用性評(píng)價(jià)。
上述過(guò)程完成后，受試者應(yīng)填寫(xiě)統(tǒng)一的問(wèn)卷，以評(píng)價(jià)說(shuō)明書(shū)的易讀性，包括樣本采集、檢測(cè)過(guò)程及結(jié)果判讀等各個(gè)方面，并對(duì)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)易讀性進(jìn)行總體評(píng)價(jià)。
3.?結(jié)果判讀能力評(píng)價(jià)
所有參與可用性評(píng)價(jià)的受試者應(yīng)針對(duì)各種類型檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行判讀（應(yīng)為檢測(cè)后的檢測(cè)實(shí)物，可以使用模擬樣本獲得檢測(cè)結(jié)果），供判讀的結(jié)果應(yīng)包括陽(yáng)性、弱陽(yáng)性、陰性、無(wú)效結(jié)果，評(píng)價(jià)受試者的判讀正確率。
4.?境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的認(rèn)可
境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。提交完整的臨床試驗(yàn)方案、報(bào)告和倫理審查意見(jiàn)，以及該數(shù)據(jù)適用于中國(guó)患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異的對(duì)比資料和臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異對(duì)于臨床試驗(yàn)結(jié)果影響的論證資料。
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)上述臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要求，論證境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的充分性。有關(guān)可用性評(píng)價(jià)和結(jié)果判讀能力評(píng)價(jià)應(yīng)在境內(nèi)完成。
5. 臨床評(píng)價(jià)資料的形式要求
申請(qǐng)人應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2021年第122號(hào)）等法規(guī)文件要求提交臨床評(píng)價(jià)綜述、各機(jī)構(gòu)倫理審查意見(jiàn)、臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)小結(jié)以及臨床試驗(yàn)報(bào)告。資料內(nèi)容及格式應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求，其中臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表作為臨床試驗(yàn)小結(jié)的附件提交。數(shù)據(jù)表中應(yīng)包括檢測(cè)病例的編號(hào)、年齡、性別、樣本類型、患者發(fā)病時(shí)間、樣本采集時(shí)間、臨床診斷背景信息、試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果、對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果及新型冠狀病毒感染的確診或排除結(jié)果等。
（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)格式應(yīng)滿足《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與注冊(cè)申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料的相關(guān)研究結(jié)果保持一致。如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。
產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)建議參考附件中的模板。
1.【預(yù)期用途】
本產(chǎn)品用于體外定性檢測(cè)XX樣本（根據(jù)具體情況描述）中新型冠狀病毒（2019-nCoV）XX抗原（根據(jù)實(shí)際情況描述）。
適用人群參照《新冠病毒抗原檢測(cè)應(yīng)用方案（試行）》等國(guó)家相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
本產(chǎn)品不能單獨(dú)用于新型冠狀病毒感染的診斷，陽(yáng)性結(jié)果僅表明樣本中可能存在新型冠狀病毒特定抗原，應(yīng)結(jié)合核酸檢測(cè)結(jié)果判斷感染狀態(tài)。陰性結(jié)果不能排除新型冠狀病毒感染，也不得單獨(dú)作為作出治療和疾病管理決定的依據(jù)。有相應(yīng)臨床癥狀的疑似患者抗原檢測(cè)不管是陽(yáng)性還是陰性，均應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的核酸檢測(cè)。
檢測(cè)陽(yáng)性受試者應(yīng)遵循當(dāng)?shù)匾咔榉揽卣哌M(jìn)行報(bào)告和隔離，并尋求相應(yīng)的醫(yī)療幫助；檢測(cè)陰性受試者應(yīng)嚴(yán)格遵守當(dāng)?shù)匾咔榉揽匾?，必要時(shí)采用核酸檢測(cè)進(jìn)行確認(rèn)。
產(chǎn)品使用環(huán)境應(yīng)遵循《新冠病毒抗原檢測(cè)應(yīng)用方案（試行）》等國(guó)家相關(guān)規(guī)定。
2.【檢驗(yàn)原理】
描述試劑盒的技術(shù)原理，可結(jié)合圖示進(jìn)行說(shuō)明。
3.【主要組成成分】
3.1詳細(xì)說(shuō)明試劑盒內(nèi)各組分的名稱、數(shù)量、成分、濃度等信息，如含有生物源性物質(zhì)，應(yīng)說(shuō)明其（生物學(xué)）來(lái)源、活性及其他特性；對(duì)于膠體金、熒光免疫層析法等試劑應(yīng)描述試劑條/卡結(jié)構(gòu)組成。說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。
3.2試劑盒中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必需的組分，應(yīng)列出相關(guān)試劑的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱以及注冊(cè)證號(hào)等信息。
4.【儲(chǔ)存條件及有效期】
說(shuō)明試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)封穩(wěn)定性等，應(yīng)標(biāo)明具體的儲(chǔ)存條件及效期，明確溫濕度要求。
5.【適用儀器】（如適用）
注明所有適用的儀器型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶操作。酶標(biāo)儀應(yīng)明確波長(zhǎng)要求。
6.【樣本要求】
說(shuō)明對(duì)樣本采集、處理、保存等方面的要求，包括采樣要求、采集器的要求、離心條件、運(yùn)送條件、保存條件及效期、凍融要求、預(yù)處理方法等，相關(guān)內(nèi)容應(yīng)經(jīng)過(guò)前期驗(yàn)證。
7.【檢驗(yàn)方法】
7.1試驗(yàn)環(huán)境：檢測(cè)試劑及樣本的復(fù)溫要求等。
7.2試劑配制方法，試劑開(kāi)封后使用方法等。
7.3樣本稀釋的方法。
7.4試驗(yàn)條件：操作步驟、溫度、時(shí)間、儀器條件等。
7.5質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結(jié)果的要求（試驗(yàn)有效性的判斷），質(zhì)控結(jié)果不符合要求的處理方式。
7.6可采用圖示形式顯示正確的檢驗(yàn)操作方法、程序及注意事項(xiàng)等。特別注意應(yīng)強(qiáng)調(diào)操作溫度及濕度條件、讀取結(jié)果的時(shí)間。
7.7特別說(shuō)明檢驗(yàn)操作過(guò)程中的注意事項(xiàng)。
8.【陽(yáng)性判斷值】（如適用）
明確陽(yáng)性判斷值，簡(jiǎn)要描述陽(yáng)性判斷值確定的試驗(yàn)方法。
9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
描述檢測(cè)結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)或計(jì)算方法，如有灰區(qū)判定，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明灰區(qū)樣本的處理方法。建議可采用圖示形式描述結(jié)果判讀方法（例如膠體金、熒光免疫層析法等試劑）。
10.【檢驗(yàn)方法的局限性】
綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測(cè)方法及適用范圍等信息，對(duì)可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明。例如：
10.1本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。
10.2有關(guān)假陽(yáng)性結(jié)果的可能性分析
如果樣本在運(yùn)輸、處理過(guò)程中發(fā)生交叉污染，則可能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果；
試驗(yàn)過(guò)程中使用的耗材、設(shè)備等受污染，則可能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。
10.3有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析
不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存及處理、樣本中病原體含量過(guò)低均有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果；該病原體的突變可能會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果。
11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
簡(jiǎn)述以下性能指標(biāo)：
11.1國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品和企業(yè)參考品符合情況。
11.2檢出限：簡(jiǎn)要介紹評(píng)價(jià)方法、所用病毒株或樣本情況以及評(píng)價(jià)結(jié)果。
11.3對(duì)包容性的研究情況進(jìn)行總結(jié)。
11.4對(duì)精密度的研究情況進(jìn)行總結(jié)。
11.5分析特異性
11.5.1交叉反應(yīng)：詳述交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體種類，及有/無(wú)交叉反應(yīng)的濃度水平。
11.5.2干擾物質(zhì)：說(shuō)明驗(yàn)證的干擾物質(zhì)種類及有/無(wú)干擾反應(yīng)的濃度水平。
11.6鉤狀（HOOK）效應(yīng)：對(duì)高劑量鉤狀效應(yīng)的驗(yàn)證情況進(jìn)行總結(jié)。
11.7臨床試驗(yàn)：簡(jiǎn)要介紹試驗(yàn)方法、受試者及樣本、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論等。
12.【注意事項(xiàng)】
有關(guān)試驗(yàn)操作、樣本保存及處理等注意事項(xiàng)。
三、參考文獻(xiàn)
1.《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）[Z].
2.《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào)）[Z].
3.中華人民共和國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì). 新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第九版) [Z]. 2022-03-15.
4.中華人民共和國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì).新型冠狀病毒肺炎防控方案（第八版）[Z].2021-05-14.
附件?
新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)
試劑盒（XXXX法）說(shuō)明書(shū)
【產(chǎn)品名稱】
新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)試劑盒（XXXX法）
【包裝規(guī)格】
根據(jù)實(shí)際情況描述
【預(yù)期用途】
本產(chǎn)品用于體外定性檢測(cè)XX樣本（根據(jù)具體情況描述）中新型冠狀病毒（2019-nCoV）XX抗原（根據(jù)實(shí)際情況描述）。
適用人群參照《新冠病毒抗原檢測(cè)應(yīng)用方案（試行）》等國(guó)家相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
本產(chǎn)品不能單獨(dú)用于新型冠狀病毒感染的診斷，陽(yáng)性結(jié)果僅表明樣本中可能存在新型冠狀病毒特定抗原，應(yīng)結(jié)合核酸檢測(cè)結(jié)果判斷感染狀態(tài)。陰性結(jié)果不能排除新型冠狀病毒感染，也不得單獨(dú)作為作出治療和疾病管理決定的依據(jù)。有相應(yīng)臨床癥狀的疑似患者抗原檢測(cè)不管是陽(yáng)性還是陰性，均應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的核酸檢測(cè)。
檢測(cè)陽(yáng)性受試者應(yīng)遵循當(dāng)?shù)匾咔榉揽卣哌M(jìn)行報(bào)告和隔離，并尋求相應(yīng)的醫(yī)療幫助；檢測(cè)陰性受試者應(yīng)嚴(yán)格遵守當(dāng)?shù)匾咔榉揽匾?，必要時(shí)采用核酸檢測(cè)進(jìn)行確認(rèn)。
產(chǎn)品使用環(huán)境應(yīng)遵循《新冠病毒抗原檢測(cè)應(yīng)用方案（試行）》等國(guó)家相關(guān)規(guī)定。
【檢驗(yàn)原理】
根據(jù)實(shí)際情況描述
【主要組成成分】
根據(jù)實(shí)際情況描述
【儲(chǔ)存條件及有效期】
根據(jù)實(shí)際情況描述
【適用儀器】（如適用）
根據(jù)實(shí)際情況描述
【樣本要求】
列出適用的樣本類型,并詳細(xì)描述采樣方法、配套的采樣器、樣本處理、樣本保存方法等。
寫(xiě)明有關(guān)采樣的詳細(xì)步驟，例如：
鼻咽拭子：
采樣人員一手輕扶被采集人員的頭部，一手執(zhí)拭子貼鼻孔進(jìn)入，沿下鼻道的底部向后緩緩深入，由于鼻道呈弧形，不可用力過(guò)猛，以免發(fā)生外傷出血。待拭子頂端到達(dá)鼻咽腔后壁時(shí)，輕輕旋轉(zhuǎn)一周（如遇反射性咳嗽，應(yīng)停留片刻），然后緩緩取出拭子，將拭子頭浸入與檢測(cè)試紙條配套的含保存液的采樣容器中。
口咽拭子：
被采集人員頭部微仰，嘴張大，并發(fā)“啊”音，露出兩側(cè)咽扁桃體，將拭子越過(guò)舌根，在被采集者兩側(cè)咽扁桃體稍微用力來(lái)回擦拭至少3次，然后再在咽后壁上下擦拭至少3次，將拭子頭浸入檢測(cè)試紙條配套的含保存液的采樣容器中。
鼻拭子：
樣本采集時(shí)，先用衛(wèi)生紙擤去鼻涕，小心拆開(kāi)鼻拭子外包裝，避免手部接觸拭子頭。隨后頭部微仰，一手執(zhí)拭子尾部貼一側(cè)鼻孔進(jìn)入，沿下鼻道的底部向后緩緩深入1-1.5厘米（對(duì)于年齡2-14歲受試者，深入1厘米）后貼鼻腔旋轉(zhuǎn)至少4圈（停留時(shí)間不少于15秒），隨后使用同一拭子對(duì)另一鼻腔重復(fù)相同操作。將拭子頭浸入檢測(cè)試紙條配套的含保存液的采樣容器中。?
配清晰的采樣圖示。?
注意：
采樣規(guī)范性會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果有影響，建議采樣人員應(yīng)是醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)、或經(jīng)過(guò)醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)指導(dǎo)和培訓(xùn)的人員。
一次性采樣拭子只能搭配同一人份的樣本保存液使用，并且僅可用于采集同一人的樣本，禁止混用。
采樣過(guò)程中應(yīng)避免采樣拭子被污染，采樣后應(yīng)立即檢測(cè)。
【檢驗(yàn)方法】
檢測(cè)前請(qǐng)仔細(xì)閱讀使用說(shuō)明書(shū)。
詳細(xì)描述檢測(cè)過(guò)程，包括檢測(cè)前準(zhǔn)備、上樣、檢測(cè)、結(jié)果讀取、儀器操作方法（如有）、廢棄物處理等。從試劑準(zhǔn)備開(kāi)始至檢測(cè)結(jié)束廢棄物處理。
配清晰檢測(cè)圖示。
寫(xiě)明有關(guān)檢驗(yàn)方法的注意事項(xiàng)，例如：
1.根據(jù)試劑說(shuō)明書(shū)，將采集樣本后的拭子立即置于采樣管中，拭子頭應(yīng)在保存液中旋轉(zhuǎn)混勻至少30秒，同時(shí)用手隔著采樣管外壁擠壓拭子頭至少5次，確保樣本充分洗脫于采樣管中。
2.用手隔著采樣管外壁將拭子頭液體擠干后，將拭子棄去，采樣管蓋蓋后，將液體垂直滴入檢測(cè)卡樣本孔中。
3.如果向測(cè)試卡中添加的溶液太少，可能會(huì)出現(xiàn)假陰性或無(wú)效的結(jié)果。
4.請(qǐng)勿在光線昏暗處判讀。
5.請(qǐng)?jiān)谝?guī)定的時(shí)間內(nèi)判讀結(jié)果，少于或者超過(guò)該時(shí)間判讀可能導(dǎo)致錯(cuò)誤結(jié)果。
6.使用后的試劑和樣本等廢棄物應(yīng)妥善處理。所有使用后的采樣拭子、采樣管、檢測(cè)卡等裝入密封袋，按照《新冠病毒抗原檢測(cè)應(yīng)用方案（試行）》中的規(guī)定處理。
【陽(yáng)性判斷值】（如適用）
根據(jù)實(shí)際情況描述
【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
根據(jù)實(shí)際情況描述，例如：
陽(yáng)性：兩條紅色或紫色條帶出現(xiàn)。一條位于檢測(cè)區(qū)（T）內(nèi)，另一條位于質(zhì)控區(qū)（C）內(nèi)。檢測(cè)區(qū)（T）條帶顏色可深可淺，均為陽(yáng)性結(jié)果。
陰性：僅質(zhì)控區(qū)（C）出現(xiàn)一條紅色或紫色條帶，檢測(cè)區(qū)（T）內(nèi)無(wú)條帶出現(xiàn)。
無(wú)效：質(zhì)控區(qū)（C）未出現(xiàn)紅色或紫色條帶，無(wú)論檢測(cè)區(qū)（T）是否出現(xiàn)條帶。表明結(jié)果無(wú)效，需重新取試紙條重測(cè)。
配清晰的結(jié)果圖示。
?
陽(yáng)性結(jié)果表示：樣本中檢出新型冠狀病毒抗原，懷疑新型冠狀病毒感染，請(qǐng)立即上報(bào)并按防控規(guī)定隔離、就診。
陰性結(jié)果表示：樣本中沒(méi)有檢出新型冠狀病毒抗原，但陰性結(jié)果不能完全排除感染的可能，應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾咔榉揽卣哌M(jìn)行后續(xù)處置，必要時(shí)建議去醫(yī)院進(jìn)一步檢查。?
【檢驗(yàn)方法的局限性】
根據(jù)實(shí)際情況描述，例如：
1.本試劑為定性體外診斷試劑，供輔助診斷用。檢測(cè)結(jié)果僅用于臨床輔助診斷，不是臨床診斷的唯一依據(jù)，應(yīng)結(jié)合臨床癥狀及其它檢測(cè)指標(biāo)綜合判定。
2.本試劑僅用于定性檢測(cè)人XX樣本中存在的新型冠狀病毒抗原。
3.陽(yáng)性結(jié)果僅表明可能存在新型冠狀病毒抗原，不能作為新型冠狀病毒感染的唯一判斷標(biāo)準(zhǔn)。
4.陰性結(jié)果并不能完全排除新型冠狀病毒感染的可能性，可能是新型冠狀病毒抗原水平過(guò)低還不能被本試劑盒檢測(cè)出來(lái)，或者其他原因?qū)е录訇幮越Y(jié)果。
5.可能由于技術(shù)上或步驟上的操作不當(dāng)、樣本被污染、干擾檢測(cè)的藥物的存在導(dǎo)致不一致或錯(cuò)誤的結(jié)果。
6.樣本的采集及處理方法對(duì)病毒檢測(cè)有比較大的影響，操作不當(dāng)可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)果。
【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
根據(jù)實(shí)際情況總結(jié)
【注意事項(xiàng)】
根據(jù)實(shí)際情況描述，例如：
1.本試劑僅用于體外檢測(cè)，試驗(yàn)前請(qǐng)仔細(xì)閱讀本說(shuō)明書(shū)。
2.本試劑為一次性使用體外診斷試劑，請(qǐng)勿重復(fù)使用。
3.本試劑必需在有效期內(nèi)使用。
4.應(yīng)按說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格進(jìn)行操作，請(qǐng)勿混合使用不同批次的檢測(cè)卡和樣本保存液等。
5.操作失誤或樣本量過(guò)少都有可能導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差。
6.如果檢測(cè)卡的塑料包裝袋損壞，請(qǐng)不要使用該產(chǎn)品。
7.請(qǐng)勿吸入樣本保存液。
8.鋁箔袋內(nèi)有干燥劑，不得內(nèi)服。
9.嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)要求儲(chǔ)存。
10.樣本保存液中的試劑含有少量防腐劑，可能對(duì)皮膚和眼睛造成刺激。如果該溶液接觸到皮膚或眼睛，用大量的水清洗/沖洗。如發(fā)生皮膚刺激或皮疹，應(yīng)求醫(yī)/就診。
操作時(shí)應(yīng)注意做好安全措施，使用前后清洗或消毒雙手等。
【標(biāo)識(shí)的解釋】
【參考文獻(xiàn)】
【基本信息】
【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】
【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)及修改日期】
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