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【CMDE】吻合口加固修補(bǔ)片注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告公開(kāi)

日期:2022-08-19

受理號(hào)：CQZ2101436

醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告

? ? ? ?產(chǎn)品中文名稱：吻合口加固修補(bǔ)片

產(chǎn)品管理類別：第三類

申請(qǐng)人名稱：北京博輝瑞進(jìn)生物科技有限公司

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

基本信息

一、申請(qǐng)人名稱

北京博輝瑞進(jìn)生物科技有限公司

二、申請(qǐng)人住所

北京市大興區(qū)中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地藥谷一號(hào)國(guó)際研發(fā)孵化園6#廠房西側(cè)

三、生產(chǎn)地址

北京市大興區(qū)中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地藥谷一號(hào)國(guó)際研發(fā)孵化園6#廠房西側(cè)；

北京市大興區(qū)中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地天富街9號(hào)10幢4層北側(cè)

技術(shù)審評(píng)概述

一、產(chǎn)品概述

（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成

吻合口加固修補(bǔ)片共包含管狀型、平片型、圓型。管狀型和圓型由修補(bǔ)片、背襯、牽引線三部分構(gòu)成，平片型只有修補(bǔ)片。修補(bǔ)片由脫細(xì)胞豬小腸粘膜下層材料制備而成，與背襯用牽引線進(jìn)行縫合固定。平片型無(wú)背襯和牽引線。產(chǎn)品經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用。產(chǎn)品貨架有效期24個(gè)月。

（二）產(chǎn)品適用范圍

本產(chǎn)品配合吻合器用于吻合部位的加固。適用于遠(yuǎn)端胃切除術(shù)、近端胃切除術(shù)、袖狀胃切除術(shù)、胃腸吻合術(shù)。

（三）型號(hào)/規(guī)格

該產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格如表1所示。

表1型號(hào)規(guī)格表

（四）工作原理

加固吻合部位，使組織斷面均勻受壓，分散釘孔處應(yīng)力。

二、臨床前研究概述

（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目如表2所示。

表2產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目

序號(hào)	測(cè)試項(xiàng)目	驗(yàn)證結(jié)論
1	外觀	合格
2	尺寸	合格
3	厚度	合格
4	縫合強(qiáng)度	合格
5	抗張強(qiáng)度	合格
6	頂破強(qiáng)度	合格
7	單位面積重量	合格
8	伸長(zhǎng)率	合格
9	結(jié)構(gòu)特性	合格
10	可裝配性	合格
11	孔隙率	合格
12	酸堿度	合格
13	熾灼殘?jiān)?/span>	合格
14	重金屬	合格
15	環(huán)氧乙烷殘留量	合格
16	過(guò)氧乙酸殘留量	合格
17	豬胰蛋白酶殘留量	合格
18	無(wú)菌	合格
19	細(xì)菌內(nèi)毒素	合格
20	細(xì)胞殘留檢查	合格
21	DNA殘留量	合格

2.產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)

產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)包括：外觀、尺寸、厚度、縫合強(qiáng)度、抗張強(qiáng)度、頂破強(qiáng)度、單位面積重量、拉伸伸長(zhǎng)率、斷裂伸長(zhǎng)率、結(jié)構(gòu)特性、可裝配性、孔隙率、酸堿度、熾灼殘?jiān)?、重金屬、環(huán)氧乙烷殘留量、過(guò)氧乙酸殘留量、豬胰蛋白酶殘留量、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、細(xì)胞殘留檢查、DNA殘留量、修補(bǔ)片吸附性能的研究、修補(bǔ)片降解性能的研究。

（二）生物相容性

該產(chǎn)品修補(bǔ)片為植入器械，與組織持久接觸（大于30天）。申請(qǐng)人依據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了生物相容性評(píng)價(jià)，選擇開(kāi)展的生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目包括：熱原、細(xì)胞毒性、皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變（Ames）試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)、染色體畸變?cè)囼?yàn)、植入與降解，生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受。部分型號(hào)含有的背襯和牽引線，與人體組織短期接觸，申請(qǐng)人依據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了生物相容性評(píng)價(jià)，選擇開(kāi)展的生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目包括細(xì)胞毒性、皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)。綜上，產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受。

（三）生物安全性

該產(chǎn)品為豬源性材料，申請(qǐng)人依據(jù)《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和YY/T 0771動(dòng)物源醫(yī)療器械系列標(biāo)準(zhǔn)提供生物安全性研究資料。

申請(qǐng)人按照YY/T 0771動(dòng)物源醫(yī)療器械系列標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)原材料來(lái)源、收集與處置的控制進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)病毒滅活/去除工藝進(jìn)行了驗(yàn)證。申請(qǐng)人還提供了免疫原性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)資料，參照GB/T 16886.20-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第20部分醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法》對(duì)本企業(yè)相同材質(zhì)的其他產(chǎn)品開(kāi)展了免疫毒性試驗(yàn)，結(jié)果表明，與陰性對(duì)照組相比，被測(cè)樣品低、中、高劑量處理28天皆未對(duì)BALB/C小鼠免疫系統(tǒng)的功能造成不良影響；對(duì)α-Gal抗原清除率和DNA殘留量進(jìn)行檢測(cè)，作為免疫原性質(zhì)量控制的項(xiàng)目。

生物安全性研究資料顯示產(chǎn)品的原料控制、病毒滅活、免疫原性和免疫毒性方面的風(fēng)險(xiǎn)可接受。

（四）滅菌

該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無(wú)菌狀態(tài)提供。申請(qǐng)人提供了滅菌確認(rèn)報(bào)告，證明無(wú)菌保證水平可達(dá)10^-6。環(huán)氧乙烷殘留量不大于10μg/g，2-氯乙醇?xì)埩袅坎怀^(guò)5mg/cm²。

（五）產(chǎn)品有效期和包裝

該產(chǎn)品貨架有效期為兩年。申請(qǐng)人提供了貨架有效期驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證方式為加速老化和實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運(yùn)輸模擬驗(yàn)證資料。

（六）動(dòng)物研究

申請(qǐng)人開(kāi)展了動(dòng)物試驗(yàn)研究，通過(guò)試驗(yàn)用巴馬小型豬為試驗(yàn)系統(tǒng)建立胃腸吻合動(dòng)物模型，評(píng)價(jià)吻合口加固修補(bǔ)片在胃腸吻合口加固修補(bǔ)術(shù)中的安全性和有效性，觀察的指標(biāo)包括臨床觀察、血液學(xué)觀察、術(shù)中療效觀察、大體解剖觀察、組織病理學(xué)觀察。研究結(jié)果表明，吻合口加固修補(bǔ)片90d時(shí)完全降解，使用吻合口加固修補(bǔ)片進(jìn)行胃腸吻合，對(duì)吻合口有加固、止血的作用。供試品組與空白對(duì)照組動(dòng)物的表現(xiàn)無(wú)明顯差異，組織病理學(xué)無(wú)可見(jiàn)病變。

三、臨床評(píng)價(jià)概述

申請(qǐng)人采用臨床試驗(yàn)的方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)的目的為評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品用于胃部分切除吻合的軟組織的安全有效性。臨床試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)對(duì)照的優(yōu)效性設(shè)計(jì)。臨床試驗(yàn)在5家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，共入組了137例受試者。試驗(yàn)組為吻合口加固片配合吻合器進(jìn)行手術(shù)，對(duì)照組為僅使用吻合器進(jìn)行手術(shù)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為吻合器擊發(fā)完成切割吻合10min內(nèi)需要臨床止血處置的單位長(zhǎng)度吻合口出血點(diǎn)數(shù)目（觀察部位：十二指腸殘端、胃切除斷端、胃空腸吻合部位）；次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為吻合器擊發(fā)完成切割吻合至止血處理完畢后3min內(nèi)吻合口的出血量及出血點(diǎn)處理時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、吻合器操作性能參數(shù)等；安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況（吻合口出血、吻合口漏、吻合口狹窄、腹腔感染、免疫排斥反應(yīng)）和不良事件發(fā)生情況。

實(shí)際入組137例受試者，其中FAS集與SS集為137例（實(shí)驗(yàn)組69例，對(duì)照組68例），PPS集為128例（實(shí)驗(yàn)組65例，對(duì)照組63例）。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：吻合器擊發(fā)完成切割吻合10min內(nèi)需要臨床止血處置的單位長(zhǎng)度吻合口出血點(diǎn)數(shù)目FAS集實(shí)驗(yàn)組為0.09±0.10個(gè)，對(duì)照組為0.16±0.14個(gè)，兩組差值95%置信區(qū)間為（-0.113,-0.030），其上限小于0；PPS集實(shí)驗(yàn)組為0.08±0.09個(gè)，對(duì)照組為0.17±0.14個(gè)，兩組差值95%置信區(qū)間為（-0.130,-0.046），其上限小于0。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)吻合器擊發(fā)完成切割吻合至止血處理完畢后3min內(nèi)吻合口的出血量及出血點(diǎn)處理時(shí)間試驗(yàn)組與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。不良事件發(fā)生率與嚴(yán)重不良事件發(fā)生率兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

綜上所述，結(jié)論顯示該產(chǎn)品的安全性和有效性可以達(dá)到制造商的預(yù)期要求，滿足臨床需求。

四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定

（一）該產(chǎn)品臨床使用為適用人群帶來(lái)的主要受益為：配合吻合器用于吻合部位的加固。適用于遠(yuǎn)端胃切除術(shù)、近端胃切除術(shù)、袖狀胃切除術(shù)、胃腸吻合術(shù)。

（二）該產(chǎn)品臨床使用可能為適用人群帶來(lái)的主要風(fēng)險(xiǎn)為：

1.動(dòng)物源材料本身存在的風(fēng)險(xiǎn)

本產(chǎn)品使用豬小腸粘膜下層組織材料，經(jīng)病毒滅活、免疫原去除、成型、干燥、滅菌等工序制備而成，雖然去除了絕大部分的免疫原物質(zhì)（細(xì)胞成分、動(dòng)物源DNA和α-GAL抗原等），但殘留的微量免疫原物質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。從材料安全性的角度考慮，該產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)所有的風(fēng)險(xiǎn)源采取了控制措施，使所有風(fēng)險(xiǎn)處于可接受準(zhǔn)則的范圍內(nèi)。

2.用戶使用不規(guī)范導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)

產(chǎn)品在某些非預(yù)期情況下，如未經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的使用者操作、可能會(huì)因使用操作錯(cuò)誤導(dǎo)致發(fā)生治療錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。

3.治療前未考慮患者禁忌證

（三）根據(jù)申請(qǐng)人提供的申報(bào)資料，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品的上市為適用人群帶來(lái)的受益大于風(fēng)險(xiǎn)。但為保證用械安全，基于對(duì)主要剩余風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)避，需在說(shuō)明書(shū)中提示以下信息：

1.警示及注意事項(xiàng)

【注意事項(xiàng)】本產(chǎn)品由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)合格的醫(yī)生使用。

包裝破損或產(chǎn)品過(guò)期請(qǐng)勿使用。

裝載產(chǎn)品時(shí)小心取放，以免本品撕裂。

背襯和牽引線務(wù)必撤出體外廢棄，體內(nèi)不要留下除修補(bǔ)片以外的東西，如果背襯材料被夾住時(shí)，請(qǐng)用剪刀等進(jìn)行分離，務(wù)必將背襯和牽引線取出體外廢棄。

請(qǐng)務(wù)必選擇與吻合器相應(yīng)適配規(guī)格型號(hào)的產(chǎn)品。

禁止再次使用。

不可使用在需要長(zhǎng)期才能愈合的部位。另外，不能在體內(nèi)作永久性的固定作用。

【警告】

作加固修補(bǔ)時(shí)，不要在有過(guò)度張力和負(fù)荷的部位使用，也不要在施加負(fù)荷的情況下使用。（有可能會(huì)引起破損和損傷）。

在感染的創(chuàng)傷部位使用時(shí)要進(jìn)行正確的外科處理。

2.禁忌證

對(duì)豬源性材料敏感的患者禁用。

綜合評(píng)價(jià)意見(jiàn)

本申報(bào)產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械（創(chuàng)新編號(hào)：CQTS1700209）。依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第739號(hào)）、《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令2021年第47號(hào)）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)對(duì)申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),申報(bào)產(chǎn)品符合安全性、有效性的要求，符合現(xiàn)有認(rèn)知水平，建議準(zhǔn)予注冊(cè)。

2022年07月27日

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