醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)
在2022年中國心血管健康大會結(jié)構(gòu)性心臟病專題及PCR2022倫敦瓣膜會上經(jīng)導管三尖瓣年度報告中，有關(guān)三尖瓣瓣膜置換術(shù)的研究進展較為突出。其中Edwards EVOQUE經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)的單臂、前瞻性、全球多中心TRISCEND研究一年臨床結(jié)構(gòu)顯示出良好的安全性、有效性和患者生活質(zhì)量得到大幅提升；LuX Valve上市前臨床試驗完成1年臨床隨訪，Lux Valve Plus經(jīng)靜脈入路介入三尖瓣置換系統(tǒng)已完成FIM試驗，術(shù)后30天死亡為0，已完成確證性臨床試驗46例，且在美國、加拿大、法國、德國等多個國家開始入組；沛嘉醫(yī)療的MonarQ經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)成功完成全球首例入組；啟明醫(yī)療的CardioValve（2020年1月獲得美國FDA突破性器械稱號）已進入早期可行性EFS階段，30天隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果表現(xiàn)積極；美敦力Intrepid 經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)（2020年9月獲得美國FDA突破性器械稱號）已經(jīng)進入早期可行性EFS階段；TriCare經(jīng)股靜脈三尖瓣置換系統(tǒng)Topaz繼2021年成功完成FIM臨床后近日已完成C輪融資總計5100萬歐元，將進一步在美國和加拿大申請關(guān)鍵IDE研究。
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三尖瓣反流概述
三尖瓣反流（TR）是指血液從右心室經(jīng)關(guān)閉不全的三尖瓣反流入右房，通常繼發(fā)于右心室擴張和由于嚴重肺高壓或右室流出道梗阻引起右心室高壓。TR是一種高死亡且高發(fā)的疾病，嚴重TR兩年死亡率高達50%，僅不足0.5%的患者接受了外科手術(shù)治療，所以大家也稱三尖瓣為“被遺忘的瓣膜”1。同時三尖瓣外科手術(shù)死亡率高達10%，因此很多患者不選擇外科治療2。
中重度以上的TR在全部人群中的發(fā)病率約為0.55%；但隨著年齡的增長，這一發(fā)生率顯著升高，75歲以上人群中這一概率將上升到4%。其中，90%以上的病例為繼發(fā)性TR，病因主要有兩大類：一是壓力和/或容量負荷增加引起的右室擴大；另一類是慢性房顫引起的右心房和三尖瓣環(huán)擴張。繼發(fā)性TR在大多數(shù)病例中與左側(cè)瓣膜或心肌功能障礙相關(guān)，并與死亡率獨立相關(guān)。房顫也是TR的重要病因之一，即使在沒有左心疾病的情況下，心房顫動也會引起纖維環(huán)重構(gòu)。在原發(fā)性TR中，永久性心內(nèi)電生理植入會導致20-30%的患者進行性三尖瓣反流，并其隨時間的進展不斷加重。
目前2021ESC/ECATS指南增加了“對于有癥狀的繼發(fā)性三尖瓣反流患者，無法進行外科手術(shù)時，應在心臟瓣膜中心專家的討論下考慮對三尖瓣進行介入治療?！?目前臨床活動中，對三尖瓣的干預是不夠充分且滯后的。合理的干預時機是避免發(fā)生不可逆的右室損害和器官衰竭的關(guān)鍵。外科手術(shù)矯正孤立性繼發(fā)性三尖瓣反流的益處尚不明確，具有較高的圍手術(shù)期死亡率風險。早期的注冊和研究數(shù)據(jù)表明，使用介入成形、置換減少或消除TR是可行的，并能夠改善患者的癥狀和血流動力學狀態(tài)，建議經(jīng)驗豐富的瓣膜中心考慮將TTVI用于有癥狀的、不能手術(shù)的、符合解剖條件的、預期有癥狀或預后能夠改善的患者。
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經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)器械
2.1 愛德華EVOQUE
EVOQUE瓣膜是Edwards公司設(shè)計的一款自膨脹式三尖瓣瓣膜，由自膨式鎳鈦合金支架、牛心包瓣葉、編織物裙邊以及瓣葉夾持裝置組成，具有 44 、 48和52 mm 兩種尺寸型號。其固定方式主要依靠9個倒勾的瓣葉夾持件，輸送狀態(tài)時夾持件伸直，送入輸送鞘管后夾持件倒勾向心房，與自身瓣膜支架徑向支撐之間形成夾持力夾住瓣葉。操作時經(jīng)股靜脈途徑使用 28F， 多向可調(diào)彎輸送系統(tǒng)將瓣膜送至三尖瓣位置后同軸釋放。瓣膜釋放時先探出抓捕裝置以牢牢抓住瓣葉，經(jīng)位置調(diào)整后再緩慢釋放出瓣架。值得注意的是，采用此類錨定方式的人工瓣膜均對術(shù)者行瓣葉抓捕操作的能力提出了較高要求，或可通過ICE指導以進一步改善手術(shù)效果。
在FIM研究中，EVOQUE瓣膜的有效性和安全性得到了初步展現(xiàn)。在25例接受EVOQUE瓣膜植入的患者中，即刻操作成功率達92%，30天隨訪時96%患者反流嚴重程度降至重度及以下，NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ級比例上升至76%，起搏器植入率8%，主要出血事件發(fā)生率12%，整體預后效果較為令人滿意。
TRISCEND研究的30天隨訪結(jié)果亦為EVOQUE瓣膜的臨床效用提供了有力證據(jù)。器械植入率和手術(shù)成功率高達98.2%和96.4%，98.1%患者反流嚴重程度降至輕微及以下，78.8%患者NYHA心功能分級達到Ⅰ或Ⅱ級，起搏器植入率11.1%，主要出血時間發(fā)生率12%，嚴重出血事件發(fā)生率26.8%。后續(xù)TRISCEND Ⅱ研究將進一步對比應用EVOQUE瓣膜行TTVR與優(yōu)化藥物治療為重度三尖瓣反流患者所帶來的臨床獲益，該研究尚在進行中。
EVOQUE經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)的單臂、前瞻性、全球多中心TRISCEND研究中接受治療的患者的一年臨床結(jié)果顯示出良好的安全性、有效性和患者生活質(zhì)量改善的結(jié)果。
參加TRISCEND研究的患者，盡管接受了最佳的藥物治療，但仍有癥狀的中度或高度功能性或退行性三尖瓣反流（TR）。TRISCEND研究招募了176名患者，是經(jīng)導管三尖瓣置換療法中最大的數(shù)據(jù)集。繼30天和6個月的積極結(jié)果后，一年的結(jié)果顯示：
90.1%的高生存率和88.4%的高心衰住院率。
顯著和持續(xù)的TR減少，97.6%的患者為輕度或微量TR（n=84）。
顯著改善功能和生活質(zhì)量結(jié)果，93%的患者處于NYHA I級或II級，而基線時為26%（n=89），KCCQ評分比基線時增加26分（n=102）。
2.2 Lux Valve/Lux Valve Plus
LuX-Valve經(jīng)導管介入三尖瓣置換系統(tǒng)是寧波健世研發(fā)的經(jīng)右心房植入介入三尖瓣自膨脹生物瓣膜,是中國唯一一款獲得美國藥監(jiān)局FDA授予的突破性器械認定的結(jié)構(gòu)性心臟病領(lǐng)域醫(yī)療器械,已進入NMPA創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序，預計將在2023年進入市場，有望成為全球首款獲批上市的三尖瓣置換介入治療產(chǎn)品。第二代產(chǎn)品LuX-Valve Plus，目前已開展全球多區(qū)域臨床研究。
LuX-Valve采用非徑向力支撐錨定，與徑向力錨定裝置相比，不影響TR消除后的瓣環(huán)回縮以及右心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)，同時其對瓣環(huán)無徑向力壓迫，沒有植入后引起冠狀動脈損傷、房室傳導阻滯的風險。
LuX-Valve FIM一年結(jié)果，共納入31例患者，受試者均為重度及以上三尖瓣關(guān)閉不全患者，原發(fā)性重度三尖瓣關(guān)閉不全占6.45%。平均年齡67.8±8歲，20例（64.5%）為女性，受試者心功能NYHA均為Ⅲ/Ⅳ級，87.10%受試者合并其他基礎(chǔ)疾病，96.77%有既往手術(shù)史。平均STS評分為10.27±6.23，平均CRS評分為8.23±2.39，均為不適合外科手術(shù)的高?；颊摺Ｋ惺茉囌邿o手術(shù)中或術(shù)后72小時內(nèi)死亡，植入瓣膜均被放置于正確的解剖位置，未出現(xiàn)術(shù)中中轉(zhuǎn)外科換瓣或成形術(shù)。受試者術(shù)后均無三尖瓣瓣口中度以上（＞2+）反流，反流改善效果顯著。受試者術(shù)后12個月心功能改善顯著，24例（82.76%）受試者NYHA分級改善至Ⅰ或Ⅱ級，較術(shù)前顯著改善；6分鐘步行距離較術(shù)前增加56.04±111.16米，達到335.19±85.06米，術(shù)前僅為278.8±82.3m；92.9%患者三尖瓣反流顯示為無/輕度。經(jīng)CEC判定，主要不良事件發(fā)生率為25.81%，僅有1例（3.23%）患者死亡，1例（3.23%）患者發(fā)生心肌損傷，2例（6.45%）患者發(fā)生胸腔出血，1例（3.23%）患者發(fā)生卒中，1例（3.23%）患者因為房室阻滯Ⅲ°植入起搏器（經(jīng)評估與器械植入完全無關(guān)）。無一例患者發(fā)生心梗、感染性心內(nèi)膜炎和腎損傷。
2022 PCR London Valve上 Thomas Modine教授列舉了LuX-Valve的突破性設(shè)計優(yōu)點：
LuX-Valve自適應的裙邊不僅能最大程度減少瓣周漏，對瓣環(huán)位置沒有擠壓，術(shù)后的起搏器植入率非常低，而且對瓣膜尺寸的選擇并不非常嚴格；
多維度的錨定機制使得瓣膜非常穩(wěn)定；
使用創(chuàng)新的室間隔錨定方式；
術(shù)前安裝的起搏器不會影響LuX-Valve的植入；
簡便的瓣葉夾持和錨定方式不需要非常清晰的超聲影像；
經(jīng)過抗鈣化處理的牛心包瓣葉提供較長的瓣膜壽命；
在瓣膜釋放到一定程度時可以回收。
LuX-Valve最大的突破點之一在于能覆蓋更大的瓣環(huán)。Modine教授表示現(xiàn)在臨床上的痛點之一是有很多外科手術(shù)高危的病人由于瓣環(huán)過大而無法用其他的經(jīng)導管介入器械治療。在海外應用中LuX-Valve目前可以覆蓋的最大瓣環(huán)直徑為65-75mm，這意味著給醫(yī)生提供了更多樣化的選擇，也給這批病人帶來了福音。根據(jù)之前加拿大溫哥華St. Paul’s醫(yī)院Anson Cheung教授的統(tǒng)計，即使是被海外所有經(jīng)導管三尖瓣修復或置換器械排除的患者，LuX-Valve的入選率仍然高達19/20。
Lux-Valve Plus經(jīng)頸靜脈入路介入三尖瓣置換系統(tǒng)，是在第一代Lux-Valve產(chǎn)品基礎(chǔ)上，改進輸送器設(shè)計和工藝，將手術(shù)入路改為經(jīng)右頸內(nèi)靜脈，進一步加強了產(chǎn)品的微創(chuàng)化和外周化，將國產(chǎn)TTVR技術(shù)和產(chǎn)品推向新的高度。
2022 PCR London Valve上在Thomas Modine教授的線上指導下，德國Mainz中心Ralph Stephan von Bardeleben教授完成了LuX-Valve Plus經(jīng)血管三尖瓣置換系統(tǒng)在其所在中心的首例植入，術(shù)后Stephan教授高度贊揚LuX-Valve Plus人工三尖瓣瓣膜“植入過程高度可控，安全有效”。
接受治療的是一例82歲的高齡男性患者，術(shù)前NYHAⅢ級，因復發(fā)心衰入院，有逾5年的慢性房顫病史。這例患者因特殊的解剖結(jié)構(gòu)以及較大的三尖瓣瓣環(huán)，有起搏器植入史，被所有其他經(jīng)導管三尖瓣修復或置換器械的臨床排除在外，因此等了一年半才等到此次LuX-Valve Plus的手術(shù)機會，實屬不易。
手術(shù)在全麻狀態(tài)下開展，采用經(jīng)右側(cè)頸靜脈入路的方式將輸送器送入患者心臟內(nèi)，在TEE及DSA引導下調(diào)整輸送器頭端角度，使得輸送器與三尖瓣瓣環(huán)平面垂直。在輸送器進入右心室后釋放室間隔錨定裝置，而后釋放瓣葉夾持件（2個耳片結(jié)構(gòu)）成垂直狀態(tài)。在TEE及DSA確定夾持件固定至三尖瓣葉根部且位于右室側(cè)后釋放人工瓣心房側(cè)盤片。隨后調(diào)整瓣膜同軸性以及室間隔錨定件位置（貼合室間隔），前推藏針管并固定，進而釋放室間隔錨定裝置，并再次確認瓣膜位置、穩(wěn)定性及同軸性，合攏輸送鞘后撤出輸送器，完成LuX-Valve Plus人工三尖瓣瓣膜的植入。
2.3 MonarQ?
MonarQ經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)是沛嘉醫(yī)療2021年6月與inQB8達成戰(zhàn)略合作，同意收購MonarQ TTVR技術(shù)，由inQB8繼續(xù)代為開發(fā)。
MonarQ瓣膜經(jīng)過獨特生物動力學設(shè)計，不依賴強徑向支撐力的錨定設(shè)計，以期減少術(shù)后各種并發(fā)癥如右冠擠壓、瓣葉損傷和傳導阻滯的發(fā)生。MonarQ瓣膜像漢堡一樣上下搭在原生瓣葉上，自然的順應血流流動節(jié)奏，分擔收縮負荷力，在各種尺寸原生瓣環(huán)中最大限度地減少瓣周漏?！?/p>
2022年11月21日，順利完成MonarQ經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)的全球首例人體植入，采用頸靜脈入路方式，在丹麥哥本哈根大學醫(yī)院Rigshospitalet心臟中心進行。
術(shù)前多學科部門共同制訂治療方案，評估結(jié)果顯示患者具有極高外科手術(shù)風險和解剖學限制，導致傳統(tǒng)外科手術(shù)和經(jīng)導管三尖瓣緣對緣修復術(shù)都不適用該患者。經(jīng)過仔細審查和考慮，決策團隊決定使用創(chuàng)新經(jīng)導管三尖瓣置換MonarQ系統(tǒng)對該患者進行治療。
本例患者為75歲女性，術(shù)前經(jīng)CT和超聲心動圖診斷為重度TR(TR4+)，患者三尖瓣瓣環(huán)偏大，右心功能尚可（RVEF為55.2%），右房室大小尚可，Coaptation gap大于8.5mm。心臟決策團隊綜合判斷患者不適合緣對緣經(jīng)導管三尖瓣修復技術(shù)，決定使用創(chuàng)新TTVR MonarQ系統(tǒng)對該患者進行治療?；颊呓?jīng)過全麻處理后，經(jīng)頸靜脈將輸送器安全送入右心房。在右房完成調(diào)彎和初步瓣架釋放，調(diào)同軸后，在超聲和DSA指引下，快速起搏保護進入心室。在右室調(diào)整瓣架深度及角度，在多模態(tài)影像下調(diào)整瓣膜與瓣葉完全貼附，釋放瓣膜心房段，使原生瓣葉貼附在MonarQ瓣架中間，自然的順應血流流動節(jié)奏。瓣膜釋放過程非常順利，術(shù)后超聲和造影驗證幾乎無返流，瓣膜位置形態(tài)極佳?；颊叻祷夭》亢鬆顟B(tài)良好，并在術(shù)后10天順利出院。
首例患者植入后順利出院，進一步驗證了MonarQ的安全性和有效性。MonarQ在人體上的成功植入，初步驗證了該器械的安全性有效性及易操作性。
2.4 Topaz
Topaz是由TRiCares公司開發(fā)的經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)。該系統(tǒng)由自膨鎳鈦合金雙層支架和豬心包的瓣葉組成，系統(tǒng)經(jīng)股靜脈入路。并于2021年7月成功完成FIM的首兩例的入組。
近日TRiCares宣布完成了C輪融資，成功籌集了5100萬歐元。主要用于繼續(xù)開發(fā)經(jīng)導管三尖瓣心臟置換系統(tǒng)Topaz，直至在美國申請關(guān)鍵的研究設(shè)備豁免（IDE）試驗。為此，TRiCares公司計劃于2023年在美國和加拿大的五個中心啟動一項早期可行性研究。這次融資還將支持正在比利時進行的TRICURE首次人體臨床研究，以及歐洲其他地方潛在的額外臨床試驗申請。
2.5 Navigate
NaviGate（NaviGate Cardiac Structures, Inc, Lake Forest, CA）是一種經(jīng)右心房或經(jīng)靜脈途徑介入三尖瓣自膨脹生物瓣膜。由房室瓣膜支架和輸送系統(tǒng)組成。Gate型自擴張三尖瓣房室瓣支架是一種鎳鈦合金錐形支架，具有3個異種心包膜瓣，高度較低(21毫米)，環(huán)形小翼用于固定三尖瓣環(huán)和三尖瓣。依靠徑向支撐力及倒刺固定。2017年報道了早期臨床應用，是國際上公開報道的首款原位三尖瓣置換裝置。早期報道具有可行性，但后期報道顯示起搏器發(fā)生率以及轉(zhuǎn)外科手術(shù)發(fā)生率較高，相對其他后面開發(fā)瓣膜顯得有劣勢。
2.6 Intrepid
Intrepid瓣膜(Medtronic)最初是為經(jīng)導管二尖瓣置換而開發(fā)的，已發(fā)表了3例救治性FIM臨床試驗結(jié)果，所有3例患者均成功展開和植入瓣膜，沒有并發(fā)癥，目前正在收集進一步的隨訪數(shù)據(jù)。目前美國正在進行早期的可行性研究。
2.7 Cardiovalve
2022年1月26日，杭州啟明醫(yī)療完成對經(jīng)導管二尖瓣三尖瓣創(chuàng)新療法公司Cardiovalve Ltd.（Cardiovalve）的100%股權(quán)收購。Cardiovalve即日起正式成為啟明醫(yī)療全球化運營團隊的一員，加速推動創(chuàng)新產(chǎn)品國際化。
Cardiovalve成立于2010年，總部設(shè)于以色列。其自主研發(fā)的Cardiovalve系統(tǒng)是一款同時可治療二尖瓣反流和三尖瓣反流的經(jīng)導管介入瓣膜置換創(chuàng)新系統(tǒng)。與同類產(chǎn)品相比，其經(jīng)股靜脈的入路方式顯著提升了治療安全性，其55mm的大瓣環(huán)設(shè)計適用約95%的患者群體，同時，獨特的短瓣架設(shè)計可有效降低左室流出道梗阻風險。
目前，Cardiovalve系統(tǒng)正在美國和歐洲進行多中心臨床試驗，初步臨床效果良好。在二尖瓣反流的治療已在歐洲進入臨床研究階段，并在美國進入早期可行性研究階段。此外，在三尖瓣反流的治療，Cardiovalve于2020年1月獲美國FDA授予的“突破性設(shè)備”稱號，并已進入早期可行性研究。Cardiovalve是首家獲得美國FDA批準，同時進行二尖瓣反流及三尖瓣反流適應癥早期可行性研究的公司。
CardioValve的設(shè)計就其12個錨定爪可夾持在原生瓣葉上，無需依賴徑向支撐力，也不用擔心植入的人工瓣膜破壞心臟的血流動力學結(jié)構(gòu)。
在剛剛落幕的國際心血管創(chuàng)新大會ICI 2022（INNOVATION IN CARDIOVASCULAR INTERVENTIONS）上，啟明醫(yī)療攜心臟瓣膜整體解決方案驚艷亮相，并于大會公布多款創(chuàng)新器械早期臨床數(shù)據(jù)，引發(fā)與會專家廣泛關(guān)注與高度贊賞。在The Tricuspid Valve - New Challenges 專題會上，CardiovalveTM的臨床主要研究者（PI）之一，意大利圣拉斐爾科學研究醫(yī)院Francesco Maisano教授介紹了一例應用CardiovalveTM系統(tǒng)行經(jīng)導管三尖瓣置換（TTVR）手術(shù)的成功臨床經(jīng)驗，30天隨訪數(shù)據(jù)顯示，該患者未出現(xiàn)三尖瓣反流癥狀，跨瓣壓差未有增長。?
他指出，Cardiovalve類外科設(shè)計的短瓣架設(shè)計，可最大程度減少向左心室突起、減少對心臟血流動力學的干預，從而提升手術(shù)安全性。且在三尖瓣反流治療上, 其55mm的大瓣環(huán)設(shè)計可覆蓋約85%的患者人群。
參考文獻：
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【2】Zack,C.J. (2017) Isolated tricuspid valve surgery: national trends and outcomes. JACC. 69 (11), 19-63.
