2023年8月22日，創(chuàng)新醫(yī)療器械公司Recor旗下的的腎動脈超聲消融系統(tǒng)Paradise獲得美國FDA設(shè)備顧問小組的支持，成為一種潛在高血壓治療方案，有望接下來獲得FDA批準(zhǔn)。

美國食品藥品監(jiān)督管理局顧問以10比2的投票結(jié)果認(rèn)為，Paradise導(dǎo)管系統(tǒng)用于降低對降壓藥物沒有反應(yīng)或耐受性的未控制高血壓患者的血壓時(shí)，其益處大于風(fēng)險(xiǎn)，這是該設(shè)備上市前申請中提出的適應(yīng)癥。

芝加哥拉什醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士John Somberg說：“這不是萬靈藥，但肯定是一種選擇，我認(rèn)為它應(yīng)該得到批準(zhǔn)?！?高血壓是心臟病和中風(fēng)的一個(gè)危險(xiǎn)因素，近一半的美國成年人都會受到影響。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，只有不到四分之一的高血壓成年人通過生活方式干預(yù)和可用藥物得到控制。上一個(gè)治療高血壓的新藥類別是直接腎素抑制劑，于2007年獲得批準(zhǔn)，在高血壓控制領(lǐng)域已經(jīng)太久沒有新的治療方式了，這表明需要?jiǎng)?chuàng)新。

然而一些小組成員表示，他們不愿意對Paradise投贊成票，因?yàn)樵诔暷I去神經(jīng)支配后觀察到血壓適度且短期下降。華盛頓特區(qū)統(tǒng)計(jì)學(xué)家Janet Wittes博士說：“風(fēng)險(xiǎn)看起來很低，但收益似乎很低，所以我有矛盾心理。當(dāng)兩者看起來都很低時(shí)，我很難判斷風(fēng)險(xiǎn)和收益。”。

數(shù)據(jù)分析：

將輕度至中度和停止服用藥物II期高血壓患者合并，RADIANCE-HTN SOLO和RADIANCE II試驗(yàn)顯示，與對照組相比（不進(jìn)行治療）Paradise治療后2個(gè)月的日間動態(tài)收縮壓（ASBP）平均降低6.3mm汞柱。如果與患有頑固性高血壓病人相比，RADIANCE-HTN TRIO實(shí)驗(yàn)對照組至少服用了三種抗高血壓藥物，Paradise治療組血壓下降4.5mm汞柱。

FDA及臨床醫(yī)生在2018年的討論中達(dá)成一致意見，如果血壓下降5mm汞柱附近，在預(yù)防實(shí)際心血管事件方面具有臨床意義。

波士頓貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的醫(yī)學(xué)博士、理學(xué)碩士、工商管理碩士Robert Yeh認(rèn)為：“我認(rèn)為所有證據(jù)都有利于積極的獲益風(fēng)險(xiǎn)狀況……我認(rèn)為平均治療獲益可能不大，但偏差幅度會很大，藥物也是如此?！?/span>弗吉尼亞州費(fèi)爾法克斯Inova Health的醫(yī)學(xué)博士、博士、公共衛(wèi)生碩士Abdulla Damluji表示同意，并補(bǔ)充說對應(yīng)適應(yīng)癥的超級響應(yīng)者還有“很大的空間”。

盡管如此美國食品藥品監(jiān)督管理局的顧問們普遍表示，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，很難評估去腎神經(jīng)的持久性。長期的血壓數(shù)據(jù)表明，Paradise受試者在6個(gè)月時(shí)的平均日間ASBP比對照組減少不再顯著，因?yàn)樵陔S后的三項(xiàng)試驗(yàn)中，兩個(gè)治療組的血壓都進(jìn)一步降低。使耐久性問題更加復(fù)雜的是，兩組在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的藥物濃度都有所上升，并且在這些時(shí)間點(diǎn)允許揭盲和交叉。

密蘇里州堪薩斯城圣盧克醫(yī)院的小組成員Keith Allen醫(yī)學(xué)博士說：“我想知道的是，我們是否批準(zhǔn)了一種可以代替藥物的產(chǎn)品，用侵入性手術(shù)代替非侵入性藥物合理嗎？”。他說：“我個(gè)人認(rèn)為神經(jīng)消融不會持久。我想不出有哪個(gè)領(lǐng)域使用過神經(jīng)消融……沒有發(fā)生復(fù)發(fā)?！薄！拔艺J(rèn)為，如果有的話，這種好處是短暫的、不持久的，而且是微不足道的。”

除了有效性之外，盡管美國食品藥品監(jiān)督管理局顧問表示，除了與血管通路相關(guān)的低風(fēng)險(xiǎn)外，認(rèn)為Paradise產(chǎn)品沒有重大的安全問題。“我不認(rèn)為這里的問題是安全，”Keith Allen醫(yī)學(xué)博士說。Paradise試驗(yàn)中，30天內(nèi)主要不良事件和6個(gè)月內(nèi)新腎動脈狹窄的合并主要安全性終點(diǎn)為1.1%。然而在12個(gè)月的血管造影和MRI掃描中，該系統(tǒng)也與輕度至中度直徑狹窄有關(guān)。

Paradise系統(tǒng)包括一根帶有超聲換能器的導(dǎo)管，該導(dǎo)管在熒光鏡引導(dǎo)下通過股動脈經(jīng)皮輸送至腎動脈。伴隨的遠(yuǎn)端球囊含有冷卻水，以防止熱消融過程中動脈壁損傷。ReCor提議建立一個(gè)長期的上市后注冊中心，在一項(xiàng)持續(xù)的訪問研究中，將RADIANCE II參與者與多達(dá)500名新人匯集在一起。該研究建議在沒有24小時(shí)動態(tài)監(jiān)測的情況下，僅跟蹤Paradise去神經(jīng)支配后的辦公室和家庭血壓測量。

本次咨詢委員會最終以12票對0票一致投票認(rèn)為Paradise系統(tǒng)是安全的，以8票對3票（一票棄權(quán)）一致投票認(rèn)為對于頑固性高血壓治療是有效的。該小組將于周三重新召開會議討論腎神經(jīng)射頻消融系統(tǒng)-美敦力的Symplicity Spyral。

斌哥碎碎念

腎臟既是交感神經(jīng)信號的發(fā)出器官也是接收器官，通過交感傳入神經(jīng)與交感神經(jīng)中樞發(fā)生聯(lián)系，在中樞整合后經(jīng)傳出神經(jīng)作用于腎臟等多個(gè)器官。腎臟交感神經(jīng)激活可激活全身交感神經(jīng)，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，升高血壓。降低腎動脈交感神經(jīng)活性可以阻斷這一過程，從而降低血壓。

醫(yī)學(xué)研究表明，腎動脈左側(cè)右側(cè)稍有不同，左側(cè)動脈內(nèi)徑5mm，長度26~44mm，右側(cè)腎動脈內(nèi)徑5.4mm左右，長度35~53mm，腎動脈交感神經(jīng)幾乎全部分布于腎動脈外膜，總體上有約98%的交感神經(jīng)纖維分布在血管外膜及以外組織。腹側(cè)最多，背側(cè)最少，腎動脈中段的神經(jīng)相對更多。Sakakura發(fā)現(xiàn)，從腎動脈近端至遠(yuǎn)端，交感神經(jīng)纖維的分布數(shù)量逐漸減少，而與內(nèi)膜的平均距離則越來越近。在腎動脈近端，大部分神經(jīng)分布深度在8mm以內(nèi)。因此，在一個(gè)給定的腎動脈節(jié)段，經(jīng)導(dǎo)管RDN的有效性似乎取決于腎動脈橫截面的方位和交感神經(jīng)距內(nèi)皮的深度。

射頻 VS 超聲

RDN器械技術(shù)差異本質(zhì)在于消融方式的不同，射頻（美敦力，百心安，信邁醫(yī)療，魅力緯業(yè)等，國內(nèi)卷王都已經(jīng)做完臨床）及超聲消融 (Recor, SoniVie, 漢通等，其中漢通型正準(zhǔn)備進(jìn)入臨床）占據(jù)主導(dǎo)地位。FDA認(rèn)定的RDN突破性器械均為射頻或超聲消融；部分廠家在嘗試?yán)鋬鱿冢禐枺┘熬凭冢ˋblative Solutions-2022年獲1億美金融資）。

RADIOSOUND-HTN 研究是第一個(gè)經(jīng)導(dǎo)管射頻與超聲消融RDN頭對頭的臨床試驗(yàn)，結(jié)果提示在僅對腎動脈主干消融的情況下超聲消融組患者血壓的降低幅度要遠(yuǎn)優(yōu)于SPYRAL 射頻導(dǎo)管消融組，分析顯示超聲消融具有比射頻消融更強(qiáng)的消融深度(6~7 mm vs 3~4 mm)以及超聲波導(dǎo)管可提供更完整的輻射環(huán)周消融。其次， 行超聲主干消融即可達(dá)到SPYRAL 導(dǎo)管對主支及分支消融的效果，提示超聲無需對細(xì)小分支腎動脈進(jìn)行消融，可能具有更好的遠(yuǎn)期安全性。

從技術(shù)路徑上看，理論上超聲消融應(yīng)該是更理想的技術(shù)手段。在腎動脈的神經(jīng)消融中，由于交感神經(jīng)并不是完全貼合血管，消融要打到神經(jīng)上，射頻消融的原理是通過阻抗來區(qū)分血管和神經(jīng)。而超聲的滲透度和廣度會更好。同時(shí)超聲技術(shù)也是唯一可能將影像和治療相結(jié)合的技術(shù)，有望實(shí)現(xiàn)RDN術(shù)中實(shí)時(shí)觀測消融效果和靶向消融。其核心技術(shù)門檻也是目前比較挑戰(zhàn)的，比如如何滿足高頻（10MHz）和高功率（幾十瓦）的換能器設(shè)計(jì)，高頻追蹤技術(shù)和信號處理，主機(jī)的功率放大與穩(wěn)定性，導(dǎo)管設(shè)計(jì)（環(huán)形或三棱錐）等難題，讓我們拭目以待看看國內(nèi)接下來的走勢吧！